Quá trình lành thương là một quá trình sinh học phức tạp và năng động, bao gồm các giai đoạn chính: cầm máu, viêm, tăng sinh và tái tạo mô. Để vết thương có thể phục hồi thành công, tất cả các giai đoạn này phải diễn ra theo trình tự thích hợp và trong một khoảng thời gian nhất định. Of All The Factors Affecting, rất nhiều yếu tố có thể can thiệp vào một hoặc nhiều giai đoạn của quá trình này, dẫn đến việc lành thương không đúng cách hoặc bị suy giảm. Bài viết này sẽ tập trung vào những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến quá trình lành thương ngoài da, cũng như các cơ chế tế bào và phân tử tiềm năng liên quan.
Quá trình lành thương bao gồm bốn giai đoạn liên tục, chồng chéo và được lập trình chính xác. Các sự kiện của mỗi giai đoạn phải xảy ra một cách chính xác và được điều chỉnh. Gián đoạn, sai lệch hoặc kéo dài trong quá trình có thể dẫn đến chậm lành vết thương hoặc vết thương mãn tính không lành.
Các Giai Đoạn Của Quá Trình Lành Thương
Trong cơ thể người trưởng thành, việc lành thương tối ưu bao gồm các sự kiện sau: (1) cầm máu nhanh chóng; (2) viêm thích hợp; (3) biệt hóa tế bào trung mô, tăng sinh và di chuyển đến vị trí vết thương; (4) hình thành mạch máu phù hợp; (5) tái tạo biểu mô nhanh chóng (tái phát triển mô biểu mô trên bề mặt vết thương); và (6) tổng hợp, liên kết ngang và sắp xếp collagen thích hợp để cung cấp sức mạnh cho mô đang lành. Giai đoạn đầu tiên của cầm máu bắt đầu ngay sau khi bị thương, với sự co mạch và hình thành cục máu đông fibrin. Cục máu đông và mô vết thương xung quanh giải phóng các cytokine tiền viêm và các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF). Khi chảy máu được kiểm soát, các tế bào viêm di chuyển vào vết thương (hóa ứng động) và thúc đẩy giai đoạn viêm, được đặc trưng bởi sự xâm nhập tuần tự của bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào lympho. Một chức năng quan trọng của bạch cầu trung tính là loại bỏ các vi khuẩn xâm nhập và mảnh vụn tế bào trong khu vực vết thương, mặc dù các tế bào này cũng tạo ra các chất như protease và các loại oxy phản ứng (ROS), gây ra một số thiệt hại cho những tế bào xung quanh.
Đại thực bào đóng nhiều vai trò trong quá trình lành thương. Ở vết thương sớm, đại thực bào giải phóng các cytokine thúc đẩy phản ứng viêm bằng cách tuyển dụng và kích hoạt thêm bạch cầu. Đại thực bào cũng chịu trách nhiệm gây ra và loại bỏ các tế bào apoptotic (bao gồm cả bạch cầu trung tính), do đó mở đường cho việc giải quyết tình trạng viêm. Khi đại thực bào loại bỏ các tế bào apoptotic này, chúng trải qua quá trình chuyển đổi kiểu hình sang trạng thái phục hồi, kích thích tế bào sừng, nguyên bào sợi và hình thành mạch máu để thúc đẩy tái tạo mô. Bằng cách này, đại thực bào thúc đẩy quá trình chuyển đổi sang giai đoạn tăng sinh của quá trình lành thương.
Tế bào lympho T di chuyển vào vết thương sau các tế bào viêm và đại thực bào, và đạt đỉnh điểm trong giai đoạn tăng sinh muộn/tái tạo sớm. Vai trò của tế bào lympho T chưa được hiểu đầy đủ và là một lĩnh vực nghiên cứu chuyên sâu hiện nay. Một số nghiên cứu cho thấy rằng sự xâm nhập tế bào T chậm trễ cùng với sự giảm nồng độ tế bào T tại vị trí vết thương có liên quan đến việc lành thương bị suy giảm, trong khi những nghiên cứu khác báo cáo rằng các tế bào CD 4+ (tế bào T-helper) có vai trò tích cực trong việc lành thương và các tế bào CD8+ (tế bào T-ức chế-tế bào độc tế bào) đóng một vai trò ức chế trong việc lành thương. Điều thú vị là các nghiên cứu gần đây trên chuột bị thiếu cả tế bào T và tế bào B đã chỉ ra rằng sự hình thành sẹo giảm đi khi không có tế bào lympho. Ngoài ra, các tế bào T gamma-delta ở da điều chỉnh nhiều khía cạnh của quá trình lành thương, bao gồm duy trì tính toàn vẹn của mô, bảo vệ chống lại mầm bệnh và điều chỉnh tình trạng viêm. Các tế bào này còn được gọi là tế bào T biểu bì dạng đuôi gai (DETC), do hình thái đuôi gai độc đáo của chúng. DETC được kích hoạt bởi các tế bào sừng bị căng thẳng, hư hỏng hoặc biến đổi và tạo ra yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 7 (FGF-7), các yếu tố tăng trưởng tế bào sừng và yếu tố tăng trưởng giống insulin-1, để hỗ trợ sự tăng sinh tế bào sừng và sự sống sót của tế bào. DETC cũng tạo ra các chemokine và cytokine góp phần vào việc bắt đầu và điều chỉnh phản ứng viêm trong quá trình lành thương. Mặc dù sự tương tác giữa các tế bào T gamma-delta ở da và tế bào sừng góp phần vào việc duy trì làn da bình thường và lành thương, nhưng những con chuột bị thiếu hoặc khiếm khuyết các tế bào T gamma-delta ở da cho thấy sự chậm trễ trong việc đóng vết thương và giảm sự tăng sinh của tế bào sừng tại vị trí vết thương.
Giai đoạn tăng sinh thường diễn ra sau và chồng chéo với giai đoạn viêm, và được đặc trưng bởi sự tăng sinh và di chuyển biểu mô trên chất nền tạm thời bên trong vết thương (tái tạo biểu mô). Trong lớp hạ bì phục hồi, nguyên bào sợi và tế bào nội mô là những loại tế bào nổi bật nhất hiện diện và hỗ trợ sự phát triển mao mạch, hình thành collagen và sự hình thành mô hạt tại vị trí tổn thương. Bên trong nền vết thương, nguyên bào sợi sản xuất collagen cũng như glycosaminoglycan và proteoglycan, là những thành phần chính của chất nền ngoại bào (ECM). Sau khi tăng sinh mạnh mẽ và tổng hợp ECM, quá trình lành thương bước vào giai đoạn tái tạo cuối cùng, có thể kéo dài trong nhiều năm. Trong giai đoạn này, sự thoái triển của nhiều mao mạch mới hình thành xảy ra, do đó mật độ mạch máu của vết thương trở lại bình thường. Một đặc điểm quan trọng của giai đoạn tái tạo là tái tạo ECM thành một kiến trúc gần giống với mô bình thường. Vết thương cũng trải qua quá trình co rút vật lý trong suốt quá trình lành thương, được cho là do các nguyên bào sợi co rút (myofibroblast) xuất hiện trong vết thương làm trung gian.
Vai trò của tế bào gốc (SC) trong quá trình lành thương ngoài da và tái tạo mô là một chủ đề ngày càng được chú ý nghiên cứu, tập trung vào vai trò của tế bào gốc trưởng thành như tế bào gốc biểu bì và các tế bào có nguồn gốc từ tủy xương (BMDC). Tế bào gốc biểu bì nằm trong khu vực phình ra của nang lông và trong lớp đáy của biểu bì và tạo ra các tế bào sừng di chuyển và tái tạo biểu mô vết thương. Da bình thường cũng là một cơ quan đích cho BMDC. Hai quần thể tế bào gốc chính có trong tủy xương: HSC (tế bào gốc tạo máu) và MSC (tế bào gốc trung mô). BM-MSC có khả năng biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm tế bào mỡ, tế bào tạo xương, tế bào sụn, nguyên bào sợi và tế bào sừng. Các tế bào tiền thân nội mô (EPC) có nguồn gốc từ dòng HSC là các tế bào quan trọng góp phần vào quá trình tân tạo mạch máu. Cả BM-MSC và EPC đều tham gia vào quá trình lành thương ngoài da. Tình trạng thiếu oxy do vết thương gây ra kích hoạt sự huy động các EPC tủy xương vào tuần hoàn, đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tân tạo mạch máu.
Một số loại tế bào khác nhau tham gia vào quá trình lành thương, và như đã mô tả ở trên, các hoạt động tế bào của bất kỳ loại tế bào cụ thể nào cũng có thể thay đổi trong các giai đoạn phục hồi khác nhau. Sự phức tạp và phối hợp của quá trình lành thương là những trở ngại lớn đối với các phương pháp điều trị, vì bất kỳ phương pháp điều trị nào cũng phải được sắp xếp trình tự hiệu quả cho giai đoạn thích hợp.
Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Quá Trình Lành Thương
Nhiều yếu tố có thể dẫn đến việc lành thương bị suy giảm. Nói chung, of all the factors affecting, các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phục hồi có thể được phân loại thành cục bộ và toàn thân. Các yếu tố cục bộ là những yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến đặc điểm của chính vết thương, trong khi các yếu tố toàn thân là tình trạng sức khỏe hoặc bệnh tật tổng thể của cá nhân ảnh hưởng đến khả năng lành thương của người đó. Nhiều yếu tố trong số này có liên quan và các yếu tố toàn thân tác động thông qua các tác động cục bộ ảnh hưởng đến quá trình lành thương.
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình lành thương gồm oxy hóa, nhiễm trùng, tuổi tác và hormone giới tính.
Các Yếu Tố Cục Bộ Ảnh Hưởng Đến Quá Trình Lành Thương
Oxy hóa
Oxy rất quan trọng đối với quá trình chuyển hóa tế bào, đặc biệt là sản xuất năng lượng thông qua ATP, và rất quan trọng đối với hầu hết tất cả các quá trình lành thương. Nó ngăn ngừa vết thương khỏi nhiễm trùng, gây ra sự hình thành mạch máu, tăng sự biệt hóa tế bào sừng, di chuyển và tái tạo biểu mô, tăng cường sự tăng sinh nguyên bào sợi và tổng hợp collagen, và thúc đẩy sự co rút vết thương. Ngoài ra, mức độ sản xuất superoxide (một yếu tố quan trọng để tiêu diệt mầm bệnh oxy hóa) của bạch cầu đa nhân trung tính phụ thuộc rất nhiều vào mức độ oxy.
Do sự gián đoạn mạch máu và tiêu thụ oxy cao của các tế bào hoạt động trao đổi chất, môi trường vi mô của vết thương sớm bị cạn kiệt oxy và khá thiếu oxy. Một số tình trạng toàn thân, bao gồm cả tuổi cao và bệnh tiểu đường, có thể tạo ra lưu lượng máu bị suy giảm, do đó tạo tiền đề cho quá trình oxy hóa mô kém. Trong bối cảnh chữa lành, sự chồng chất của tưới máu kém này tạo ra một vết thương thiếu oxy. Các vết thương mãn tính đặc biệt thiếu oxy;张 cắt oxy mô đã được đo xuyên da trong các vết thương mãn tính từ 5 đến 20 mm Hg, trái ngược với các giá trị mô kiểm soát từ 30 đến 50 mm Hg.
Trong các vết thương mà quá trình oxy hóa không được phục hồi, quá trình lành thương bị suy giảm. Tình trạng thiếu oxy tạm thời sau chấn thương kích hoạt quá trình lành thương, nhưng tình trạng thiếu oxy kéo dài hoặc mãn tính sẽ trì hoãn quá trình lành thương. Trong các vết thương cấp tính, tình trạng thiếu oxy đóng vai trò như một tín hiệu kích thích nhiều khía cạnh của quá trình lành thương. Tình trạng thiếu oxy có thể gây ra sản xuất cytokine và yếu tố tăng trưởng từ đại thực bào, tế bào sừng và nguyên bào sợi. Các cytokine được sản xuất để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy bao gồm PDGF, TGF-β, VEGF, yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) và endothelin-1, và là những chất thúc đẩy quan trọng cho sự tăng sinh tế bào, di chuyển và hóa ứng động, và hình thành mạch máu trong quá trình lành thương.
Trong các vết thương lành bình thường, ROS như hydro peroxide (H2O2) và superoxide (O2) được cho là hoạt động như các sứ giả tế bào để kích thích các quá trình quan trọng liên quan đến quá trình lành thương, bao gồm sự vận động của tế bào, hoạt động của cytokine (bao gồm cả sự truyền tín hiệu PDGF) và hình thành mạch máu. Cả tình trạng thiếu oxy và tình trạng thừa oxy đều làm tăng sản xuất ROS, nhưng mức độ ROS tăng lên vượt quá tác dụng có lợi và gây ra thêm tổn thương mô.
Tóm lại, mức độ oxy thích hợp là rất quan trọng để chữa lành vết thương tối ưu. Tình trạng thiếu oxy kích thích quá trình lành thương như giải phóng các yếu tố tăng trưởng và hình thành mạch máu, trong khi oxy là cần thiết để duy trì quá trình lành thương. Một lựa chọn điều trị đôi khi có thể khắc phục ảnh hưởng của tình trạng thiếu oxy mô là liệu pháp oxy cao áp (HBOT). Mặc dù HBOT có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho các vết thương thiếu oxy, nhưng khả năng tiếp cận của nó còn hạn chế.
Nhiễm Trùng
Một khi da bị tổn thương, các vi sinh vật thường được cô lập ở bề mặt da sẽ tiếp cận được các mô bên dưới. Trạng thái nhiễm trùng và tình trạng sao chép của các vi sinh vật xác định xem vết thương được phân loại là bị ô nhiễm, xâm chiếm, nhiễm trùng cục bộ/xâm chiếm nghiêm trọng và/hoặc lây lan nhiễm trùng xâm lấn hay không. Ô nhiễm là sự hiện diện của các sinh vật không sao chép trên vết thương, trong khi xâm chiếm được định nghĩa là sự hiện diện của các vi sinh vật sao chép trên vết thương mà không gây tổn thương mô. Nhiễm trùng cục bộ/xâm chiếm nghiêm trọng là một giai đoạn trung gian, với sự sao chép vi sinh vật và sự khởi đầu của các phản ứng mô cục bộ. Nhiễm trùng xâm lấn được định nghĩa là sự hiện diện của các sinh vật sao chép bên trong vết thương với tổn thương vật chủ tiếp theo.
Viêm là một phần bình thường của quá trình lành thương và rất quan trọng để loại bỏ các vi sinh vật gây ô nhiễm. Tuy nhiên, trong trường hợp không khử nhiễm hiệu quả, tình trạng viêm có thể kéo dài, vì việc loại bỏ vi khuẩn không hoàn toàn. Cả vi khuẩn và nội độc tố đều có thể dẫn đến sự tăng cao kéo dài của các cytokine tiền viêm như interleukin-1 (IL-1) và TNF-α và kéo dài giai đoạn viêm. Nếu điều này tiếp tục, vết thương có thể chuyển sang trạng thái mãn tính và không lành. Tình trạng viêm kéo dài này cũng dẫn đến mức độ metalloproteinase ma trận (MMP) tăng lên, một họ protease có thể làm suy thoái ECM. Cùng với hàm lượng protease tăng lên, mức độ của các chất ức chế protease tự nhiên giảm xuống. Sự thay đổi trong cân bằng protease này có thể khiến các yếu tố tăng trưởng xuất hiện trong các vết thương mãn tính bị suy thoái nhanh chóng. Tương tự như các quá trình lây nhiễm khác, vi khuẩn trong các vết thương bị nhiễm trùng xảy ra ở dạng màng sinh học, là các cộng đồng phức tạp của vi khuẩn tập hợp được nhúng trong một ma trận polysaccharide ngoại bào tự tiết (EPS). Màng sinh học trưởng thành phát triển các vi môi trường được bảo vệ và có khả năng kháng lại điều trị bằng kháng sinh thông thường hơn. Staphylococcus aureus (S. aureus), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) và β-hemolytic streptococci là những vi khuẩn phổ biến trong các vết thương bị nhiễm trùng và không bị nhiễm trùng lâm sàng.
P. aeruginosa và Staphylococcus dường như đóng một vai trò quan trọng trong nhiễm trùng do vi khuẩn trong vết thương. Nhiều vết loét mãn tính có lẽ không lành vì sự hiện diện của màng sinh học có chứa P. aeruginosa, do đó che chắn vi khuẩn khỏi hoạt động thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính xâm nhập (PMN). Cơ chế này có thể giải thích sự thất bại của kháng sinh như một phương pháp chữa trị cho các vết thương mãn tính.
Các Yếu Tố Toàn Thân Ảnh Hưởng Đến Quá Trình Lành Thương
Tuổi Tác
Dân số cao tuổi (những người trên 60 tuổi) đang tăng nhanh hơn bất kỳ nhóm tuổi nào khác (Tổ chức Y tế Thế giới [WHO, www.who.int/topics/ageing]), và tuổi cao là một yếu tố nguy cơ chính gây suy giảm quá trình lành thương. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và động vật ở cấp độ tế bào và phân tử đã kiểm tra những thay đổi liên quan đến tuổi tác và sự chậm trễ trong quá trình lành thương. Thông thường, người ta nhận thấy rằng, ở những người lớn tuổi khỏe mạnh, tác động của lão hóa gây ra sự chậm trễ tạm thời trong quá trình lành thương, nhưng không gây ra suy giảm thực tế về chất lượng chữa lành. Sự chậm trễ trong quá trình lành thương ở người già có liên quan đến phản ứng viêm bị thay đổi, chẳng hạn như sự xâm nhập tế bào T chậm trễ vào khu vực vết thương với những thay đổi trong sản xuất chemokine và giảm khả năng thực bào của đại thực bào. Sự tái tạo biểu mô chậm trễ, tổng hợp collagen và hình thành mạch máu cũng đã được quan sát thấy ở chuột già so với chuột non. Nhìn chung, có những khác biệt toàn cầu trong quá trình lành thương giữa các cá nhân trẻ và già. Đánh giá về những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong khả năng chữa lành cho thấy rằng mọi giai đoạn chữa lành đều trải qua những thay đổi đặc trưng liên quan đến tuổi tác, bao gồm tăng cường kết tập tiểu cầu, tăng tiết các chất trung gian gây viêm, trì hoãn sự xâm nhập của đại thực bào và tế bào lympho, suy giảm chức năng đại thực bào, giảm tiết các yếu tố tăng trưởng, tái tạo biểu mô chậm trễ, trì hoãn sự hình thành mạch máu và lắng đọng collagen, giảm sự luân chuyển và tái tạo collagen, và giảm sức mạnh của vết thương.
Một số phương pháp điều trị để giảm sự suy giảm liên quan đến tuổi tác của quá trình chữa lành đã được nghiên cứu. Điều thú vị là tập thể dục đã được báo cáo là cải thiện quá trình lành thương ngoài da ở người lớn tuổi cũng như chuột già, và sự cải thiện có liên quan đến việc giảm mức độ cytokine tiền viêm trong mô vết thương. Phản ứng chữa lành được cải thiện có thể là do phản ứng chống viêm do tập thể dục gây ra trong vết thương.
Hormone Giới Tính ở Người Cao Tuổi
Hormone giới tính đóng một vai trò trong sự thiếu hụt khả năng lành thương liên quan đến tuổi tác. So với phụ nữ lớn tuổi, nam giới lớn tuổi đã được chứng minh là có quá trình lành thương chậm hơn đối với các vết thương cấp tính. Một phần giải thích cho điều này là estrogen của phụ nữ (estrone và 17β-estradiol), androgen của nam giới (testosterone và 5α-dihydrotestosterone, DHT) và tiền chất steroid của chúng dehydroepiandrosterone (DHEA) dường như có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình lành thương. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng sự khác biệt trong biểu hiện gen giữa vết thương của nam giới lớn tuổi và vết thương của người trẻ tuổi gần như chỉ được điều hòa bởi estrogen. Estrogen ảnh hưởng đến quá trình lành thương bằng cách điều chỉnh nhiều loại gen liên quan đến tái tạo, sản xuất chất nền, ức chế protease, chức năng biểu bì và các gen chủ yếu liên quan đến viêm. Các nghiên cứu chỉ ra rằng estrogen có thể cải thiện sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong quá trình chữa lành ở cả nam và nữ, trong khi androgen điều chỉnh quá trình lành thương ngoài da một cách tiêu cực.
Căng Thẳng
Căng thẳng có tác động lớn đến sức khỏe con người và hành vi xã hội. Nhiều bệnh – chẳng hạn như bệnh tim mạch, ung thư, suy giảm quá trình lành thương và bệnh tiểu đường – có liên quan đến căng thẳng. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng sự gián đoạn do căng thẳng gây ra đối với cân bằng miễn dịch thần kinh nội tiết có ảnh hưởng đến sức khỏe. Sinh lý bệnh của căng thẳng dẫn đến việc bãi bỏ quy định của hệ thống miễn dịch, được trung gian chủ yếu thông qua các trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) và tủy thượng thận giao cảm hoặc hệ thần kinh giao cảm (SNS).
Các nghiên cứu ở cả người và động vật đã chứng minh rằng căng thẳng tâm lý gây ra sự chậm trễ đáng kể trong quá trình lành thương. Những người chăm sóc người mắc bệnh Alzheimer và sinh viên trải qua căng thẳng học tập trong các kỳ thi đã chứng minh quá trình lành thương bị trì hoãn. Trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận và trục tủy thượng thận giao cảm điều chỉnh việc giải phóng các hormone tuyến yên và thượng thận. Các hormone này bao gồm hormone adrenocorticotrophic, cortisol và prolactin, và catecholamine (epinephrine và norepinephrine). Căng thẳng làm tăng glucocorticoid (GC) và làm giảm mức độ cytokine tiền viêm IL-1β, IL-6 và TNF-α tại vị trí vết thương. Căng thẳng cũng làm giảm sự biểu hiện của IL-1α và IL-8 tại các vị trí vết thương – cả hai chất hóa học thu hút cần thiết cho giai đoạn viêm ban đầu của quá trình lành thương. Hơn nữa, GC ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch bằng cách ức chế sự biệt hóa và tăng sinh, điều chỉnh phiên mã gen và giảm sự biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào có liên quan đến việc vận chuyển tế bào miễn dịch. GC cortisol hoạt động như một chất chống viêm và điều chỉnh các phản ứng miễn dịch qua trung gian Th1 rất cần thiết cho giai đoạn đầu của quá trình chữa lành. Do đó, căng thẳng tâm lý làm suy giảm khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào bình thường tại vị trí vết thương, gây ra sự chậm trễ đáng kể trong quá trình lành thương.
Các tác nhân gây căng thẳng có thể dẫn đến các trạng thái cảm xúc tiêu cực, chẳng hạn như lo lắng và trầm cảm, từ đó có thể có tác động đến các quá trình sinh lý và/hoặc các kiểu hành vi ảnh hưởng đến kết quả sức khỏe. Ngoài những ảnh hưởng trực tiếp của sự lo lắng và trầm cảm đối với chức năng nội tiết và miễn dịch, những người bị căng thẳng có nhiều khả năng có những thói quen không lành mạnh, bao gồm thói quen ngủ kém, dinh dưỡng không đầy đủ, ít tập thể dục hơn và xu hướng lạm dụng rượu, thuốc lá và các loại thuốc khác. Tất cả các yếu tố này có thể phát huy tác dụng trong việc điều chỉnh tiêu cực phản ứng chữa lành.
Bệnh Tiểu Đường
Bệnh tiểu đường ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên toàn thế giới. Những người mắc bệnh tiểu đường thể hiện sự suy giảm đã được ghi nhận trong việc chữa lành các vết thương cấp tính. Hơn nữa, quần thể này có xu hướng phát triển các vết loét bàn chân do tiểu đường (DFU) mãn tính không lành, ước tính xảy ra ở 15% tổng số người mắc bệnh tiểu đường. DFU là một biến chứng nghiêm trọng của bệnh tiểu đường và đi trước 84% tổng số ca cắt cụt chân liên quan đến bệnh tiểu đường. Sự suy giảm quá trình lành thương của cả DFU và vết thương ngoài da cấp tính ở những người mắc bệnh tiểu đường liên quan đến nhiều cơ chế sinh lý bệnh phức tạp. DFU, giống như bệnh ứ đọng tĩnh mạch và vết thương mãn tính không lành liên quan đến áp lực, luôn đi kèm với tình trạng thiếu oxy. Tình trạng thiếu oxy kéo dài, có thể bắt nguồn từ cả tưới máu không đủ và sự hình thành mạch máu không đủ, là bất lợi cho quá trình lành thương. Tình trạng thiếu oxy có thể khuếch đại phản ứng viêm sớm, do đó kéo dài chấn thương bằng cách tăng mức độ gốc oxy. Tăng đường huyết cũng có thể làm tăng thêm căng thẳng oxy hóa khi sản xuất ROS vượt quá khả năng chống oxy hóa. Sự hình thành các sản phẩm cuối glycation tiên tiến (AGE) dưới tình trạng tăng đường huyết và sự tương tác với các thụ thể của chúng (RAGE) cũng có liên quan đến việc lành thương bị suy giảm ở chuột mắc bệnh tiểu đường. Mức độ metalloprotease cao là một đặc điểm của vết loét bàn chân do tiểu đường và mức độ MMP trong dịch vết thương mãn tính cao hơn gần 60 lần so với trong vết thương cấp tính. Hoạt động protease tăng lên này hỗ trợ sự phá hủy mô và ức chế các quá trình phục hồi bình thường.
Một số chức năng tế bào bị rối loạn có liên quan đến vết thương do tiểu đường, chẳng hạn như khả năng miễn dịch tế bào T bị lỗi, các khuyết tật trong quá trình hóa ứng động bạch cầu, thực bào và khả năng diệt khuẩn, và rối loạn chức năng của nguyên bào sợi và tế bào biểu bì. Những khuyết tật này chịu trách nhiệm cho việc loại bỏ vi khuẩn không đầy đủ và sửa chữa chậm trễ hoặc bị suy giảm ở những người mắc bệnh tiểu đường.
Như đã đề cập ở trên, tình trạng thiếu oxy góp phần vào việc chữa lành DFU bị tổn hại và vết thương do tiểu đường thể hiện sự hình thành mạch máu không đủ. Một số nghiên cứu đã điều tra các cơ chế đằng sau việc giảm phục hồi mạch máu trong vết thương do tiểu đường đã ngụ ý rằng việc huy động và định vị EPC bị suy giảm và mức độ VEGF, yếu tố tạo mạch máu chính trong vết thương, giảm trong trạng thái tiểu đường. Các liệu pháp dựa trên tế bào gốc nhằm mục đích gây ra EPC hoặc BM-MSC đã cho thấy một kết quả đầy hứa hẹn trong các vết thương không lành do tiểu đường, cả ở động vật và trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc phục hồi VEGF trong điều trị đã được chứng minh là cải thiện đáng kể kết quả sửa chữa.
Bệnh thần kinh xảy ra ở những người mắc bệnh tiểu đường có thể cũng góp phần vào việc lành thương bị suy giảm. Neuropeptide như yếu tố tăng trưởng thần kinh, chất P và peptide liên quan đến gen calcitonin có liên quan đến quá trình lành thương, vì chúng thúc đẩy quá trình hóa ứng động tế bào, gây ra sản xuất yếu tố tăng trưởng và kích thích sự tăng sinh của tế bào. Sự giảm neuropeptide có liên quan đến sự hình thành DFU. Ngoài ra, các dây thần kinh cảm giác đóng một vai trò trong việc điều chỉnh các cơ chế phòng vệ miễn dịch, với làn da bị mất thần kinh thể hiện sự giảm xâm nhập bạch cầu.
Tóm lại, quá trình lành thương bị suy giảm xảy ra ở những người mắc bệnh tiểu đường liên quan đến tình trạng thiếu oxy, rối loạn chức năng trong nguyên bào sợi và tế bào biểu bì, suy giảm sự hình thành mạch máu và tân tạo mạch máu, mức độ metalloprotease cao, tổn thương từ ROS và AGE, giảm sức đề kháng miễn dịch của vật chủ và bệnh thần kinh.
Thuốc
Nhiều loại thuốc, chẳng hạn như những loại thuốc can thiệp vào sự hình thành cục máu đông hoặc chức năng tiểu cầu, hoặc các phản ứng viêm và tăng sinh tế bào có khả năng ảnh hưởng đến quá trình lành thương. Ở đây, chúng ta chỉ xem xét các loại thuốc thường được sử dụng có tác động đáng kể đến quá trình chữa lành, bao gồm steroid glucocorticoid, thuốc chống viêm không steroid và thuốc hóa trị.
Steroid Glucocorticoid
Glucocorticoid toàn thân (GC), thường được sử dụng làm chất chống viêm, được biết là ức chế quá trình sửa chữa vết thương thông qua các tác dụng chống viêm toàn cầu và ức chế các phản ứng vết thương tế bào, bao gồm tăng sinh nguyên bào sợi và tổng hợp collagen. Steroid toàn thân làm cho vết thương lành với mô hạt không hoàn chỉnh và giảm sự co rút vết thương. Glucocorticoid cũng ức chế sản xuất yếu tố cảm ứng thiếu oxy-1 (HIF-1), một yếu tố phiên mã quan trọng trong việc chữa lành vết thương. Vượt ra ngoài tác động đối với chính quá trình sửa chữa, corticosteroid toàn thân có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng vết thương. Mặc dù corticosteroid toàn thân ức chế sửa chữa vết thương, nhưng ứng dụng tại chỗ tạo ra những tác dụng khá khác nhau. Điều trị vết thương mãn tính bằng corticosteroid liều thấp tại chỗ đã được phát hiện là đẩy nhanh quá trình lành thương, giảm đau và dịch tiết, và ngăn chặn sự hình thành mô tăng sinh quá mức trong 79% trường hợp. Mặc dù những tác động tích cực này rất nổi bật, nhưng cần theo dõi cẩn thận để tránh nguy cơ nhiễm trùng gia tăng tiềm ẩn khi sử dụng kéo dài.
Thuốc Chống Viêm Không Steroid
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) như ibuprofen được sử dụng rộng rãi để điều trị viêm và viêm khớp dạng thấp và để kiểm soát cơn đau. Aspirin liều thấp, do chức năng chống tiểu cầu của nó, thường được sử dụng như một phương pháp điều trị dự phòng cho bệnh tim mạch, nhưng không phải là một loại thuốc chống viêm. Có ít dữ liệu cho thấy NSAID ngắn hạn có tác động tiêu cực đến quá trình chữa lành. Tuy nhiên, câu hỏi liệu NSAID dài hạn có can thiệp vào quá trình lành thương hay không vẫn còn bỏ ngỏ. Trong các mô hình động vật, việc sử dụng ibuprofen toàn thân đã chứng minh tác dụng chống tăng sinh đối với quá trình lành thương, dẫn đến giảm số lượng nguyên bào sợi, suy yếu độ bền đứt, giảm sự co rút vết thương, tái tạo biểu mô chậm trễ và suy giảm sự hình thành mạch máu. Tác dụng của aspirin liều thấp đối với quá trình chữa lành không hoàn toàn rõ ràng. Các khuyến nghị lâm sàng cho thấy rằng, để tránh tác dụng chống tiểu cầu, các cá nhân nên ngừng sử dụng NSAID trong một khoảng thời gian bằng 4 đến 5 lần thời gian bán thải của thuốc trước khi phẫu thuật. Do đó, phần lớn bệnh nhân phẫu thuật không có hoạt động NSAID đáng kể tại thời điểm sửa chữa vết thương. Ngoại lệ có thể là những bệnh nhân tim mạch phải được duy trì aspirin liều thấp do nguy cơ mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng. Về việc ứng dụng NSAID tại chỗ trên bề mặt vết thương mãn tính, việc sử dụng ibuprofen-foam tại chỗ giúp cung cấp độ ẩm cho quá trình lành thương, giảm đau vết thương dai dẳng và tạm thời, và có lợi cho quá trình lành vết loét tĩnh mạch ở chân mãn tính.
Thuốc Hóa Trị
Hầu hết các loại thuốc hóa trị đều được thiết kế để ức chế quá trình chuyển hóa tế bào, phân chia tế bào nhanh chóng và hình thành mạch máu và do đó ức chế nhiều con đường quan trọng để sửa chữa vết thương thích hợp. Các loại thuốc này ức chế tổng hợp DNA, RNA hoặc protein, dẫn đến giảm nguyên bào sợi và tân tạo mạch máu của vết thương. Thuốc hóa trị trì hoãn sự di chuyển của tế bào vào vết thương, giảm sự hình thành ma trận vết thương sớm, giảm sản xuất collagen, làm suy yếu sự tăng sinh của nguyên bào sợi và ức chế sự co rút của vết thương. Ngoài ra, các tác nhân này làm suy yếu chức năng miễn dịch của bệnh nhân, và do đó cản trở giai đoạn viêm của quá trình chữa lành và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng vết thương. Hóa trị liệu gây ra giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu, do đó khiến vết thương dễ bị nhiễm trùng, gây ra ít oxy hơn đến vết thương và cũng khiến bệnh nhân dễ bị chảy máu quá nhiều tại vị trí vết thương.
Suy giảm quá trình lành thương do các loại thuốc hóa trị như adriamycin là phổ biến nhất khi thuốc được dùng trước phẫu thuật hoặc trong vòng 3 tuần sau phẫu thuật. Ngoài ra, mức albumin sau phẫu thuật thấp, hemoglobin sau phẫu thuật thấp, giai đoạn bệnh tiến triển và sử dụng điện di đều đã được báo cáo là các yếu tố nguy cơ phát triển các biến chứng vết thương.
Một thế hệ thuốc hóa trị khối u mới hơn là các chất ức chế hình thành mạch máu, chẳng hạn như bevacizumab, là một đoạn kháng thể trung hòa VEGF. Các liệu pháp này hoạt động cùng với các loại thuốc hóa trị truyền thống để hạn chế nguồn cung cấp máu cho khối u, làm giảm khả năng phát triển của chúng. Các biến chứng lành thương, bao gồm tăng vết nứt vết thương, đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng chất ức chế hình thành mạch máu. Một cảnh báo là hầu hết các bệnh nhân dùng chất ức chế hình thành mạch máu cũng dùng thuốc hóa trị truyền thống, gây khó khăn cho việc phân loại liệu chỉ riêng chất ức chế hình thành mạch máu có làm xáo trộn quá trình sửa chữa hay không. Tuy nhiên, các khuyến nghị hiện tại bao gồm ngừng sử dụng chất ức chế hình thành mạch máu trước bất kỳ thủ thuật phẫu thuật nào.
Béo Phì
Tỷ lệ béo phì tiếp tục tăng ở người lớn, trẻ em và thanh thiếu niên ở Hoa Kỳ, với hơn 30% người lớn và 15% trẻ em và thanh thiếu niên được phân loại là béo phì trong một cuộc khảo sát gần đây (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, CDC). Béo phì được biết đến là làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh và tình trạng sức khỏe, bao gồm bệnh tim mạch vành, tiểu đường loại 2, ung thư, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đột quỵ, ngưng thở khi ngủ, các vấn đề về hô hấp và suy giảm quá trình lành thương. Những người béo phì thường phải đối mặt với các biến chứng vết thương, bao gồm nhiễm trùng vết thương da, vết nứt, hình thành máu tụ và huyết thanh, loét do áp lực và loét tĩnh mạch. Tần suất biến chứng vết thương tăng lên đã được báo cáo cho những người béo phì trải qua cả phẫu thuật bariatric và không bariatric. Đặc biệt, tỷ lệ nhiễm trùng vị trí phẫu thuật cao hơn xảy ra ở bệnh nhân béo phì. Nhiều biến chứng trong số này có thể là kết quả của tình trạng giảm tưới máu và thiếu máu cục bộ tương đối xảy ra ở mô mỡ dưới da. Tình trạng này có thể do giảm cung cấp thuốc kháng sinh. Trong vết thương phẫu thuật, sự gia tăng áp lực lên các mép vết thương thường thấy ở bệnh nhân béo phì cũng góp phần vào việc nứt vết thương. Áp lực vết thương làm tăng áp lực mô, làm giảm sự vi tưới máu và sự sẵn có của oxy cho vết thương.
Sự gia tăng các vết loét do áp lực hoặc chấn thương liên quan đến áp lực ở những người béo phì cũng bị ảnh hưởng bởi tình trạng giảm mạch máu, vì tưới máu kém khiến mô dễ bị tổn thương loại này hơn. Ngoài ra, việc những người béo phì khó khăn hoặc không thể tự định vị lại làm tăng thêm nguy cơ chấn thương liên quan đến áp lực. Hơn nữa, các nếp gấp da chứa các vi sinh vật phát triển mạnh trong môi trường ẩm ướt và góp phần gây nhiễm trùng và phá vỡ mô. Ma sát do tiếp xúc da với da gây ra loét. Cùng với nhau, các yếu tố này khiến những người béo phì có xu hướng phát triển quá trình lành thương bị suy giảm.
Ngoài các tình trạng cục bộ, các yếu tố toàn thân cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lành thương bị suy giảm và các biến chứng vết thương ở bệnh nhân béo phì. Béo phì có thể liên quan đến căng thẳng, lo lắng và trầm cảm, tất cả các tình huống có thể gây ra phản ứng miễn dịch bị suy giảm.
Chức năng của mô mỡ từng được coi là chủ yếu là lưu trữ calo. Tuy nhiên, những phát hiện gần đây hơn đã ghi nhận rằng mô mỡ tiết ra nhiều chất có hoạt tính sinh học, được gọi chung là adipokine. Cả tế bào mỡ và đại thực bào bên trong mô mỡ đều được biết là sản xuất các phân tử có hoạt tính sinh học bao gồm cytokine, chemokine và các yếu tố giống hormone như leptin, adiponectin và resistin. Adipokine có tác động sâu sắc đến phản ứng miễn dịch và viêm. Ảnh hưởng tiêu cực của adipokine đối với phản ứng miễn dịch toàn thân dường như có khả năng ảnh hưởng đến quá trình lành thương, mặc dù thiếu bằng chứng trực tiếp cho điều này. Chức năng tế bào đơn nhân máu ngoại vi bị suy giảm, giảm sự tăng sinh tế bào lympho và nồng độ cytokine ngoại vi bị thay đổi đã được báo cáo ở bệnh béo phì. Tuy nhiên, điều quan trọng là nhiều thay đổi liên quan đến béo phì trong chức năng miễn dịch ngoại vi được cải thiện nhờ giảm cân.
Tiêu Thụ Rượu
Bằng chứng lâm sàng và các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc với rượu làm suy giảm quá trình lành thương và làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng. Tác động của rượu đối với quá trình phục hồi có liên quan về mặt lâm sàng, vì hơn một nửa số trường hợp chấn thương phòng cấp cứu liên quan đến việc tiếp xúc với rượu cấp tính hoặc mãn tính. Việc tiếp xúc với rượu làm giảm sức đề kháng của vật chủ và ngộ độc ethanol tại thời điểm chấn thương là một yếu tố nguy cơ làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng trong vết thương. Các nghiên cứu đã chứng minh những ảnh hưởng sâu
