Quá trình lành vết thương là một quá trình sinh học phức tạp và năng động, bao gồm bốn giai đoạn tuần tự và chồng chéo: cầm máu, viêm, tăng sinh mô và tái tạo. Ở người cao tuổi, quá trình này thường bị gián đoạn, dẫn đến các vết thương khó lành, gây ra nhiều vấn đề về sức khỏe và gánh nặng tài chính cho hệ thống y tế. Sự thiếu hụt estrogen ở người cao tuổi đã được xác định là nguyên nhân chính gây ra sự chậm trễ trong quá trình lành vết thương, và việc bổ sung estrogen tại chỗ hoặc toàn thân có thể đảo ngược các tác động bất lợi này.
Tổng quan về quá trình lành vết thương cấp tính
Lành vết thương cấp tính là một quá trình sinh học phức tạp và năng động, được chia thành bốn giai đoạn tuần tự, chồng chéo: cầm máu, viêm, tăng sinh mô và tái tạo sẹo (Hình 1). Ngay sau chấn thương, các tiểu cầu bị vỡ gắn vào các mạch máu bị tổn thương và bắt đầu phản ứng cầm máu, làm tăng quá trình đông máu và tạo ra cục máu đông fibrin để ngăn ngừa mất máu quá nhiều và bảo vệ tạm thời vết thương chống lại các vật thể lạ. Tiểu cầu trong cục máu đông giải phóng một loạt các cytokine tiền viêm và các yếu tố tăng trưởng bao gồm yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-2 (FGF-2), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF).
Những cytokine, chemokine và yếu tố tăng trưởng này thu hút các tế bào viêm từ tuần hoàn đến vị trí vết thương, khởi động giai đoạn viêm. Các bạch cầu trung tính là những tế bào viêm đầu tiên được tuyển mộ từ tuần hoàn. Chúng đạt số lượng cao nhất từ 24 đến 36 giờ sau chấn thương. Bạch cầu trung tính loại bỏ các vật liệu lạ và vi sinh vật xâm nhập, chẳng hạn như vi khuẩn, thông qua việc giải phóng các loài oxy phản ứng (ROS) và các enzyme lysosome, đồng thời phân hủy các mô ma trận bị tổn thương bằng collagenase và proteinase. Phần lớn bạch cầu trung tính được bao bọc trong cục máu đông và bị loại bỏ cùng với vảy hoặc bởi các đại thực bào thông qua quá trình thực bào.
Đáp ứng với các chất hóa học hấp dẫn như TGF-β, protein hóa học hấp dẫn đại thực bào 1 (MCP-1) và protein viêm đại thực bào (MIP), các tế bào đơn nhân từ máu sau đó đến khu vực vết thương và biệt hóa thành đại thực bào mô, đạt số lượng cao nhất vào khoảng ngày 5 đến ngày 7 sau chấn thương. Đại thực bào thay thế bạch cầu trung tính làm tế bào viêm chiếm ưu thế tại vị trí vết thương và thực hiện quá trình thực bào các vi sinh vật xâm nhập, loại bỏ các mô bị tổn thương và bạch cầu trung tính chết, đồng thời giải phóng các yếu tố tăng trưởng như PDGF và TGF-β. Chất nền ngoại bào bị tổn thương bị phân hủy bởi hoạt động của các enzyme phân giải protein có nguồn gốc từ đại thực bào như metalloprotease. Đại thực bào cũng giải phóng các yếu tố tăng trưởng gây ra giai đoạn tăng sinh bao gồm yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1), yếu tố tăng trưởng tế bào sừng (KGF), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Từ ba đến mười ngày sau chấn thương, quá trình tăng sinh mô bắt đầu. Nó được đặc trưng bởi sự tạo ra chất nền ngoại bào (ECM) mới bởi nguyên bào sợi, tái tạo biểu mô (sự phục hồi của một lớp biểu bì nguyên vẹn) bởi tế bào sừng và sự hình thành mạch máu (tái tạo mạch máu) bởi tế bào nội mô. Giai đoạn cuối cùng là tái tạo sẹo mô, có thể mất vài tháng hoặc, trong một số trường hợp, lên đến một năm sau chấn thương. Nó được đặc trưng bởi sự tái tạo collagen và sự trưởng thành mạch máu của các mao mạch mới hình thành, cho phép mật độ mạch máu trở lại bình thường trong vết thương. Để chữa lành thành công, việc sửa chữa vết thương đòi hỏi phải tiến triển qua cả bốn giai đoạn theo đúng thứ tự và khung thời gian.
Lão hóa và lành vết thương: Vấn đề CMT8-1975 ở người cao tuổi
Với tuổi tác ngày càng cao, quá trình lành vết thương cấp tính vẫn tiếp diễn nhưng trở nên chậm trễ. Sự thay đổi bất lợi này trong quá trình lành vết thương cấp tính ở người cao tuổi được gọi là suy giảm khả năng lành vết thương liên quan đến tuổi tác và có liên quan đến các quá trình lão hóa tế bào nội tại, bao gồm phản ứng viêm tăng cao nhưng chậm trễ, giảm tăng sinh và di chuyển tế bào, giảm sản xuất chất nền ngoại bào (ECM) và tăng sự thoái hóa enzyme của các mô dẫn đến da mỏng manh. Lành vết thương chậm trễ ở người cao tuổi có liên quan đến cầm máu chậm trễ, viêm kéo dài và quá mức, tái tạo biểu mô chậm trễ, suy giảm khả năng hình thành mạch máu và giảm lắng đọng chất nền (Hình 2).
Sơ đồ so sánh quá trình lành vết thương ở người trẻ và người già, nhấn mạnh sự khác biệt về viêm, tái tạo biểu mô, hình thành mạch máu và lắng đọng chất nền
Ngược lại, vết thương mãn tính được đặc trưng bởi sự thất bại của các quá trình sửa chữa mô để tiến triển thông qua một tập hợp các giai đoạn chữa lành vết thương có trật tự trong một khung thời gian dự kiến. Vết thương được coi là mãn tính nếu chúng không lành trong vòng ba tháng và trong nhiều trường hợp, chúng có thể mất vài tháng hoặc thậm chí nhiều năm để lành (nếu chúng lành). Vết thương mãn tính thường ảnh hưởng đến người cao tuổi (trên 65 tuổi) và phát sinh từ một hoặc nhiều bệnh lý tiềm ẩn, với hơn 90% vết thương mãn tính là loét tĩnh mạch, tiểu đường hoặc loét do áp lực. Vết thương mãn tính có những tác động lâm sàng lớn và gây ra gánh nặng rất lớn cho các dịch vụ chăm sóc sức khỏe, về nỗ lực và chi phí y tế. Chi phí điều trị vết thương mãn tính cho Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS) của Vương quốc Anh khoảng 5 tỷ bảng mỗi năm.
Hiện tại, các liệu pháp/phương pháp điều trị hiệu quả cho vết thương mãn tính có phần hạn chế, khiến đây trở thành một lĩnh vực nghiên cứu cần được quan tâm khẩn cấp. Vết thương mãn tính bị mắc kẹt trong giai đoạn viêm của quá trình sửa chữa vết thương và được đặc trưng bởi phản ứng viêm quá mức, không thuyên giảm dẫn đến phá vỡ mô. Sự thay đổi trong sự cân bằng giữa sự hình thành và thoái hóa của ECM xảy ra, dẫn đến sự phá vỡ ECM bởi các trung gian viêm phá hủy như protease. Vết thương mãn tính cũng có chức năng đại thực bào bị khiếm khuyết dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn, giảm tiết yếu tố tăng trưởng, suy giảm khả năng hình thành mạch máu và tái tạo biểu mô chậm trễ.
Vai trò của Estrogen trong CMT8-1975
Nồng độ estrogen nội sinh giảm ở cả hai giới khi tuổi tác tăng cho thấy rằng suy giảm khả năng lành vết thương liên quan đến tuổi tác có thể một phần là do mất đi sự bảo vệ mà estrogen đã từng mang lại khi còn trẻ. Thật vậy, điều trị bằng estrogen dường như đảo ngược các tác động bất lợi của suy giảm khả năng lành vết thương liên quan đến tuổi tác, dẫn đến sửa chữa vết thương nhanh hơn ở cả hai giới. Mặc dù có những phát hiện này, việc sử dụng các phương pháp điều trị dựa trên estrogen để đảo ngược sự chậm trễ trong quá trình lành vết thương ở người cao tuổi vẫn chưa được áp dụng rộng rãi bên ngoài môi trường nghiên cứu. Hơn nữa, vai trò tiềm năng của hormone steroid giới tính trong vết thương mãn tính vẫn chưa rõ ràng nhưng bằng chứng cho thấy rằng là nam giới là một yếu tố nguy cơ gây loét tĩnh mạch, trong khi việc sử dụng liệu pháp thay thế hormone (HRT) ở phụ nữ sau mãn kinh dường như làm giảm nguy cơ loét tĩnh mạch. Hơn nữa, đa hình trong gen thụ thể estrogen-beta (ER-β) có liên quan đến loét tĩnh mạch. Do đó, có thể sự thiếu hụt estrogen có thể góp phần vào sự phát triển của các trạng thái chữa lành vết thương mãn tính ở người cao tuổi. Việc thiếu nghiên cứu sâu rộng trong lĩnh vực này làm nổi bật sự cần thiết phải điều tra thêm để khám phá các cơ chế chính xác mà sự thiếu hụt estrogen có thể góp phần vào sự phát triển hoặc tiến triển của vết thương mãn tính ở người cao tuổi. Đánh giá này khám phá kiến thức hiện tại trong lĩnh vực này, làm nổi bật vai trò quan trọng của estrogen trong việc đảo ngược sự suy giảm khả năng lành vết thương liên quan đến tuổi tác và triển vọng phát triển các liệu pháp tập trung hơn dưới dạng băng gạc tại chỗ thúc đẩy quá trình chữa lành ở người cao tuổi thông qua việc kích hoạt các con đường tín hiệu estrogen cụ thể trong các mô tái tạo, đồng thời để lại các mô không phải mục tiêu khác trong cơ thể phần lớn không bị ảnh hưởng.
Estrogen tác động chủ yếu bằng cách liên kết với các protein ER không hoạt động trong nhân tế bào. Protein ER chia sẻ một cấu trúc điển hình của họ NR, bao gồm sáu vùng (A-F). Protein ER được biểu hiện trong da, cho thấy estrogen điều chỉnh chức năng, duy trì và/hoặc luân chuyển của da. Mặc dù ER-α và ER-β có 97% tương đồng ở vùng C đóng vai trò là vùng liên kết DNA (DBD), chúng chỉ có 55% tương đồng ở vùng E tạo thành vùng liên kết phối tử (LBD), cho phép kích hoạt ER có mục tiêu bằng cách sử dụng các phối tử nhân tạo có ái lực liên kết đặc hiệu với ER.
Cả ER-α và ER-β đều tăng cường các khía cạnh của quá trình sửa chữa vết thương cấp tính nhưng vai trò của chúng có phần khác nhau; mặc dù ER-α điều chỉnh hoạt động của tế bào viêm, ER-β dường như điều chỉnh phản ứng chữa lành vết thương tổng thể. Việc sửa chữa vết thương chậm trễ được quan sát thấy ở chuột đã cắt buồng trứng có thể được đảo ngược bằng cách kích thích ER-β đơn thuần, trong khi việc kích hoạt ER-α đơn thuần không tăng cường sửa chữa vết thương ở chuột. Hơn nữa, liệu pháp thay thế estrogen ở chuột đã cắt buồng trứng thiếu ER-β chức năng làm chậm quá trình lành vết thương, cho thấy ER-β có thể rất quan trọng để thiết lập sự hình thành mô nhanh chóng trong quá trình sửa chữa vết thương. Ngoài ra, một nghiên cứu trên người do Ashworth thực hiện (2005) chỉ ra rằng đa hình trong vùng khởi động 0N của gen ER-β của người có liên quan đáng kể đến loét tĩnh mạch mãn tính ở quần thể người da trắng Anh.
Tác động của Estrogen lên da và vết thương
Sự suy giảm estrogen liên quan đến tuổi tác có liên quan đến sự thoái hóa da, bao gồm chảy xệ, nếp nhăn, khô và dễ vỡ. Những thay đổi này thường có thể được đảo ngược trong vòng 6 tháng đầu tiên của liệu pháp thay thế estrogen tại chỗ hoặc toàn thân. Estrogen cũng thúc đẩy quá trình tổng hợp glycosaminoglycan trong ECM, phục hồi độ săn chắc và độ ẩm cho da.
Nghiên cứu đã chứng minh vai trò quan trọng của hormone steroid giới tính trong quá trình viêm và chữa lành vết thương. Estrogen có đặc tính bảo vệ, chống viêm ở một số mô. Estrogen cũng đã được báo cáo là kích thích các quá trình sửa chữa vết thương như tái tạo biểu mô và sản xuất ECM một cách độc lập với tác dụng chống viêm của nó ở những người cao tuổi ở cả hai giới. Phụ nữ sau mãn kinh được điều trị bằng HRT chữa lành vết thương cấp tính nhanh hơn so với những người cùng tuổi không được bổ sung estrogen. Các báo cáo khác chỉ ra rằng việc bổ sung estrogen tại chỗ tăng cường quá trình lành vết thương ở bệnh nhân nam và nữ cao tuổi, liên quan đến phản ứng viêm giảm.
Vì estrogen toàn thân và ngoại vi suy giảm theo tuổi tác, người ta cho rằng sự thiếu hụt estrogen ở người cao tuổi có thể làm tăng xu hướng mắc vết thương mãn tính. Margolis et al. (2002) đã thực hiện một nghiên cứu trường hợp- когорту để điều tra tác dụng bảo vệ của estrogen chống lại vết thương mãn tính. Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên được điều trị bằng HRT cho thấy ít có khả năng bị loét chân do tĩnh mạch hơn 30-40% so với bệnh nhân cùng tuổi thiếu bổ sung HRT.
Liệu pháp Estrogen CMT8-1975 trong tương lai
Việc tái sử dụng các loại thuốc dược phẩm hiện có hoặc phát triển các liệu pháp mới hoạt động như các phối tử đặc hiệu ER hoặc thể hiện tác dụng estrogen đặc hiệu mô, được phân phối cục bộ trong băng gạc vết thương chuyên dụng có thể có các ứng dụng lâm sàng tiềm năng trong điều trị các trạng thái vết thương mãn tính ở người cao tuổi. Hiểu các tác động khác biệt đối với phiên mã gen xuôi dòng hoặc ức chế trong các loại mô/tế bào khác nhau có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị tập trung hơn cho các vết thương bị suy giảm có thể trung gian các con đường tín hiệu đáp ứng estrogen cụ thể trong các mô bị thương trong khi giảm các tác dụng phụ không mong muốn ở các mô không phải mục tiêu.
Tóm lại, tài liệu chỉ ra rằng sự thiếu hụt estrogen là một mô hình trung tâm của suy giảm khả năng lành vết thương liên quan đến tuổi tác ở cả hai giới, với việc thay thế estrogen tại chỗ và toàn thân đảo ngược các tác động bất lợi của lão hóa đối với cả việc sửa chữa vết thương và duy trì da. Ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra rằng sự thiếu hụt estrogen cũng có thể góp phần vào sự phát triển của vết thương mãn tính ở người cao tuổi nhưng cần nghiên cứu thêm trong lĩnh vực này. Đáng chú ý, mặc dù những tác dụng có lợi của estrogen đối với việc sửa chữa vết thương đã được khám phá rộng rãi, nhưng việc phát triển các phương pháp điều trị dựa trên estrogen để thúc đẩy quá trình chữa lành đã không đạt được sức hút cho đến nay, rất có thể là do hoạt động tế bào không mong muốn (bao gồm cả tác dụng tăng sinh quá mức/tân sinh) ở các mô không phải mục tiêu. Tuy nhiên, sự quan tâm được nhen nhóm lại có thể được kích thích bởi triển vọng phát triển các chiến lược điều trị có mục tiêu có thể thúc đẩy quá trình chữa lành thông qua việc kích hoạt có chọn lọc các con đường tín hiệu đáp ứng estrogen trong các mô ngoại vi tái tạo, đồng thời để lại các mô không phải mục tiêu phần lớn không bị ảnh hưởng.
