Nhôm là một nguyên tố phi yếu tố phổ biến. Nhôm có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer (AD), xơ cứng teo cơ một bên và bệnh não do lọc máu. Nhiều người tiếp tục coi nhôm là gây tranh cãi mặc dù ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ sự liên quan của nhôm trong bệnh sinh của bệnh AD. Nhôm gây ra sự tích tụ protein tau và protein Aβ trong não của động vật thí nghiệm. Nhôm gây ra quá trình apoptosis thần kinh in vivo và in vitro, hoặc do căng thẳng nội chất từ phản ứng protein bị gấp khúc, do rối loạn chức năng ty thể, hoặc kết hợp cả hai. Một số người tiếp xúc mãn tính với nhôm, thông qua nước và/hoặc thực phẩm, dường như không có bất kỳ bệnh lý AD nào, có lẽ vì hàng rào đường tiêu hóa của họ hiệu quả hơn. Bài viết này được viết khi xem xét các cơ chế hoạt động của độc tính thần kinh của nhôm đối với bệnh AD.
Từ khóa: nhôm, bệnh Alzheimer, protein amyloid‐β, đám rối thần kinh
Nhôm và Tác Động Đến Sức Khỏe: Tổng Quan
Nhôm (Al) là nguyên tố phổ biến thứ ba, chiếm khoảng 8% vỏ trái đất, sau oxy và silicon. Al quá hoạt động hóa học nên không tồn tại dưới dạng kim loại tự do trong tự nhiên. Thay vào đó, nó luôn kết hợp với các nguyên tố khác như hydroxit, silicat, sulfat và phosphat. Sự phân bố rộng rãi của nguyên tố này đảm bảo khả năng gây phơi nhiễm cho con người. Nhôm được sử dụng trong sản xuất các sản phẩm hàng ngày như dụng cụ nấu ăn làm từ nhôm, lon soda, giấy nhôm, thuốc kháng axit, aspirin, vắc xin và bột mì.
Có ý kiến cho rằng có mối quan hệ giữa việc tiếp xúc thường xuyên, mãn tính với Al và tăng nguy cơ mắc một số rối loạn thoái hóa thần kinh bao gồm bệnh Alzheimer (AD), xơ cứng teo cơ một bên (ALS) và chứng mất trí nhớ loại AD ở bệnh nhân Parkinson.
Thất bại của các thử nghiệm amyloid đã khiến nhiều nhà nghiên cứu trở nên khắt khe hơn với giáo điều hiện tại. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng tình trạng viêm thần kinh và mất tế bào thần kinh xảy ra trước khi lắng đọng mảng bám amyloid‐β trong mô hình chuột hAβPP‐J20 của bệnh AD. Tổn thương sớm nhất ở người mắc bệnh AD xảy ra dưới dạng đám rối thần kinh (NFT) trong các tế bào vỏ não entorhinal có nguồn gốc cho con đường hoạt động. Sự hình thành đám rối thần kinh liên quan đến sự tương tác của nhôm với tau được phosphoryl hóa quá mức. AD là một trong những bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến ảnh hưởng đến hơn năm triệu người ở Hoa Kỳ và dự kiến sẽ ảnh hưởng đến hơn gấp bốn lần số lượng đó trong 50 năm tới nếu tình hình hiện tại vẫn tiếp diễn. AD là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra chứng mất trí nhớ ở người lớn tuổi. Các tổn thương được xác định rõ trong bệnh lý AD là sự lắng đọng ngoại bào của protein amyloid‐β (Aβ), NFT nội bào và mất tế bào thần kinh có chọn lọc. (Mặc dù nguyên nhân gây ra bệnh AD vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng nhiều yếu tố được báo cáo là ảnh hưởng đến sự khởi phát của bệnh AD. Dữ liệu di truyền và sinh hóa ngày càng tăng hỗ trợ giả thuyết rằng sự tích tụ và tập hợp protein amyloid‐β (Aβ) trong não là những sự kiện sớm và trung tâm trong bệnh sinh của bệnh AD.) Yếu tố chính, trong số nhiều yếu tố trong bệnh sinh của bệnh AD khởi phát sớm, là đột biến trong protein tiền chất amyloid (AβPP) và presenilin 1 và 2, dẫn đến sự gia tăng sản xuất Aβ42. Allele ε4 của apolipo protein E (Apo E) là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất liên quan đến bệnh AD. Ngoài ra, liên quan đến bệnh AD là tăng mức độ homocysteine, cholesterol và một số ion kim loại nhỏ như Al, sắt và đồng. Dollken et al (1897) lần đầu tiên báo cáo độc tính thần kinh của Al ở động vật thí nghiệm và tuyên bố rằng sự hình thành gốc tự do là do Al. Klatzo et al (1965) báo cáo rằng việc tiêm muối Al vào não thỏ dẫn đến sự hình thành NFT, một trong những dấu hiệu của bệnh AD. Người ta đã chỉ ra rằng thỏ có thể cung cấp một hệ thống động vật độc đáo để tạo ra bệnh lý thần kinh vì thỏ thuộc bộ động vật có vú lagomorpha giống với động vật linh trưởng hơn loài gặm nhấm. Crapper et al (1973) báo cáo sự thoái hóa thần kinh ở mèo khi có sự tích tụ Al. Người ta cũng chỉ ra rằng muối Al được tiêm nội sọ hoặc ngoại vi ở thỏ, chuột, mèo và khỉ gây ra sự hình thành các sợi thần kinh. Al đã được chứng minh là tích lũy ở các mức độ khác nhau ở một số vùng não chuột, đặc biệt là vùng hippocampus, nơi lưu trữ trí nhớ và học tập. Becaria et al (2002) (mô tả Al là chất độc khi có mặt với liều lượng cao trong tuần hoàn và) cho rằng việc tiếp xúc kéo dài với mức độ tương đối thấp của Al trong chế độ ăn uống có thể chịu trách nhiệm cho các tác dụng độc thần kinh được quan sát thấy. Al đã được phát hiện trong cả mảng bám senile và các tế bào thần kinh mang NFT trong não của bệnh nhân AD (McLachlan et al 1996), điều này cho thấy vai trò của kim loại này trong bệnh AD. Các nghiên cứu trước đây từ phòng thí nghiệm của chúng tôi cũng đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc cấp tính cũng như bán cấp tính của chuột với Al gây ra sự giảm đáng kể hoạt động của acetyl choline esterase và sự suy giảm đáng kể chức năng nhận thức của chuột, đây là các triệu chứng của bệnh AD. Walton (2006) cho thấy Al có mặt trong các tế bào thần kinh vùng hippocampus của bệnh nhân AD và do đó Al có thể đóng vai trò trong sự hình thành NFT. Miu et al (2003) báo cáo tác động của việc tiếp xúc lâu dài với Al về các sửa đổi hành vi và não bộ. Họ quan sát thấy nhiều tế bào thần kinh giống như bóng ma với các không bào tế bào chất và hạt nhân có cặn Al. Nghiên cứu của họ cũng báo cáo vùng hippocampus chứa các tích tụ ngoại bào của Al và amyloid bao quanh bởi nhân của các tế bào thoái hóa. Các sửa đổi nói trên gợi nhớ đến những sửa đổi được quan sát thấy trong bệnh AD. Perl và Moalem (2006) cũng đưa ra bằng chứng cho thấy Al, một nguyên tố có tính phản ứng cao được biết là liên kết chéo các protein được phosphoryl hóa quá mức, có thể đóng vai trò tích cực trong bệnh sinh của các tổn thương bệnh lý thần kinh quan trọng trong bệnh AD và các rối loạn liên quan khác. Liên kết Al có thể tăng cường sự xâm nhập protein Aβ vào hàng rào máu não. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng Al có thể gây ra những thay đổi bệnh lý tương tự như AD bao gồm sự tích tụ tau và Aβ, apoptosis thần kinh, thay đổi cấu trúc của Aβ và các protein liên quan đến bệnh và phá vỡ sự cân bằng nội môi của sắt và canxi. Kawahara (2005) đã chứng minh rằng Al có thể gây ra sự tích tụ protein tau và protein Aβ ở động vật thí nghiệm dẫn đến apoptosis thần kinh được gây ra in vivo cũng như in vitro. Các nghiên cứu cho thấy tăng tổn thương oxy hóa, thoái hóa thần kinh và tau được phosphoryl hóa quá mức trong mô hình chuột mắc bệnh AD, cung cấp thêm bằng chứng cho thấy Al có thể đóng vai trò trong bệnh AD. Trong bài viết này, chúng tôi xem xét tài liệu ủng hộ và phản đối khái niệm độc tính thần kinh của Al trong bối cảnh bệnh AD.
Tiếp Xúc với Nhôm: Đánh Giá và Mức Độ An Toàn
Al đã được sử dụng trong nhiều năm trong đóng tàu, chế biến dầu mỏ, ngành công nghiệp cao su, y học, chế biến thực phẩm, nông nghiệp và xử lý nước. Các tình trạng bệnh lý khác nhau, chẳng hạn như rối loạn giống hen suyễn và xơ phổi, đã được báo cáo ở những công nhân làm việc trong ngành công nghiệp Al. Các con đường chính khiến con người tiếp xúc với Al là do ăn phải thực phẩm hoặc nước có chứa Al và hít phải Al dưới dạng các hạt mịn. Lượng Al tiêu thụ trung bình của con người thông qua thực phẩm và đồ uống (không bao gồm nước uống) dao động từ 2,5 đến 13 mg/ngày và khác nhau tùy theo thành phần của thực phẩm ăn vào, quốc gia cư trú, tuổi tác và giới tính. Ở Hoa Kỳ, ước tính tổng lượng Al trong chế độ ăn uống cho nam giới và phụ nữ trưởng thành là 8–9 và 7 mg/ngày (Các giá trị Al này phù hợp với thực phẩm tươi sống nhưng quá thấp đối với thực phẩm chế biến thương mại (đã qua chế biến). Các số liệu đã cho cao hơn nhưng thực tế hơn khi xem xét một miếng phô mai lát được gói riêng lẻ có thể chứa), tương ứng. Kim loại này có thể xâm nhập vào cơ thể từ thực phẩm, cả Al tự nhiên và bổ sung chế độ ăn uống nhân tạo từ các nguồn như chất phụ gia, nước, dụng cụ nấu ăn, hộp đựng (bao gồm cả lon nước giải khát Al), bình xịt và bụi. Mặc dù ai cũng biết rằng ít hơn 1% lượng Al ăn vào được hấp thụ, nhưng sự hấp thụ và giữ lại đáng kể có thể xảy ra (i) khi lượng tiêu thụ dài hạn vượt quá 1000 mg/ngày hoặc (ii) khi tiếp xúc mãn tính với nhôm ở mức cao trong phạm vi của con người đối với mức nhôm trong chế độ ăn uống (khoảng 100 mg/ngày).
Mặc dù khả dụng sinh học của Al từ nước (0,3%) cao hơn so với thực phẩm (0,1%), do sự khác biệt về lượng Al tiêu thụ hàng ngày, nước uống đóng góp (ít hơn đáng kể) vào việc con người tiếp xúc với Al nói chung. Vấn đề về mức độ an toàn của Al trong nước uống được các quan chức y tế công cộng và các cơ quan quản lý quan tâm đáng kể vì Al được sử dụng rộng rãi làm chất keo tụ trong xử lý nước.
Lượng Nhôm Hấp Thụ Từ Nguồn Nước Uống
Tổ chức Y tế Thế giới đã khuyến cáo rằng nồng độ Al trong nước uống không được vượt quá 0,2 mg/L, nêu rõ “… mối quan hệ tích cực giữa Al trong nước uống và bệnh AD, đã được chứng minh trong một số nghiên cứu dịch tễ học, không thể bị loại bỏ hoàn toàn. Nói chung, rủi ro tương đối đối với bệnh AD từ việc tiếp xúc với Al trong nước uống trên 100 µg/lít là thấp (dưới 2,0).” Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ đã đặt mức giới hạn là 0,05 mg/L vào năm 1985. Cộng đồng Kinh tế Châu Âu đã thiết lập một hướng dẫn được đề xuất là 0,05 mg/L và mức cho phép tối đa là 0,2 mg/L. Nhiều báo cáo dịch tễ học đã được công bố về chủ đề tiếp xúc với Al từ nước uống và nguy cơ mắc bệnh AD.
Những nỗ lực đầu tiên để liên hệ mức độ Al thực tế trong nước uống với bệnh AD đã được thực hiện vào năm 1986, khi hai nghiên cứu song song của Na Uy báo cáo tỷ lệ tử vong cao hơn do chứng mất trí nhớ (từ mọi nguyên nhân) ở những khu vực có nồng độ Al cao trong nước uống. Một cuộc điều tra cắt ngang được thực hiện vài năm sau đó ở Anh và xứ Wales cho thấy rằng trong số tất cả các nguyên nhân gây ra chứng mất trí nhớ, nguy cơ mắc bệnh AD cao hơn 1,5 lần ở các quận có nồng độ Al trung bình trong nước uống vượt quá 0,11 mg/L, so với các quận có nồng độ Al dưới 0,01 mg/L; không tìm thấy mối liên hệ nào giữa bất kỳ tình trạng thần kinh nào khác và nồng độ Al trong nước. Một nghiên cứu sinh thái khác, được thực hiện ở Newfoundland, Canada, cho thấy số ca tử vong do chứng mất trí nhớ quá mức (được xác nhận bằng giấy chứng tử) từ bờ biển phía Bắc của Vịnh Bonavista vào năm 1985 và 1986, một hiện tượng không thể giải thích được bằng sự khác biệt về giới tính, tuổi tác hoặc các thông số khác. Khu vực cụ thể đó của vịnh được biết là có nồng độ Al cao trong nước uống (165 mg/L) và độ pH thấp (5,2). Một nghiên cứu bệnh chứng được thực hiện ở Ontario, Canada, đã sử dụng dữ liệu xuất viện bệnh viện với chẩn đoán chứng mất trí nhớ hoặc chứng mất trí nhớ trước tuổi già để mô tả mối quan hệ đáp ứng theo liều lượng giữa hàm lượng Al của nước uống và nguy cơ mắc bệnh AD. Rủi ro tương đối liên quan đến việc tiêu thụ nước uống có nồng độ Al 0,01, 0,01–0,1, 0,1–0,199 và >0,200 mg/L được ước tính lần lượt là 1,00, 1,13, 1,26 và 1,46. Việc phân tích lại dữ liệu sau đó đã xác nhận mối quan hệ đáp ứng theo liều mạnh hơn đối với những người trên 75 tuổi. Không có điều chỉnh bổ sung nào cho các yếu tố gây nhiễu ngoại trừ tuổi tác và giới tính được thực hiện trong nghiên cứu này. Một cuộc điều tra khác của Canada đã được thực hiện bởi Forbes et al (1994, 1995), người đã nghiên cứu mối quan hệ giữa Al, fluoride và các thành phần khác trong nước uống và chức năng nhận thức. Dự án nghiên cứu dựa trên Nghiên cứu Dài hạn về Lão hóa của Ontario, nơi 2000 người đàn ông đã được theo dõi trong khoảng 30 năm. Phân tích dữ liệu cho thấy rằng những người đàn ông sống ở những khu vực có nồng độ Al cao và nồng độ fluoride thấp trong nước uống có khả năng mắc một số dạng suy giảm tinh thần cao gấp ba lần so với những cá nhân sống ở những khu vực có nồng độ Al thấp và nồng độ fluoride cao. Phân tích sâu hơn cho thấy rằng ở độ pH trung tính, nồng độ Al tương đối thấp và nồng độ fluoride tương đối cao trong nước uống làm giảm tỷ lệ suy giảm nhận thức theo hệ số năm. Một nghiên cứu bệnh chứng về tài liệu đã được xác minh bằng khám nghiệm tử thi do McLachlan et al (1996) thực hiện đã so sánh bệnh nhân AD và nhóm đối chứng không có bệnh lý não trên cơ sở các tiêu chí bệnh lý thần kinh. Nồng độ Al trong nước uống tại nơi cư trú cuối cùng trước khi chết được sử dụng làm thước đo mức độ phơi nhiễm. Các tác giả báo cáo rằng rủi ro gia tăng đối với bệnh AD được xác minh bằng mô bệnh học có liên quan đến mức độ Al cao hơn (tỷ lệ chênh lệch (OR) = 1,7, KTC 95% 1,2–2,5, đối với mức Al *>0,1 mg/L). Các tác giả sau đó đã thu được các ước tính thậm chí còn lớn hơn (OR từ 2,5 trở lên) và thực hiện lịch sử cư trú có trọng số 10 năm trong phân tích. Ở nồng độ Al là 0,125 mg/L trong nước uống, OR cho nguy cơ mắc bệnh AD là 3,6 (KTC 95% 1,4–9,9), ở 0,150 mg/L OR là 4,4 (KTC 95% 0,98–20) và ở 0,175 mg/L là 7,6 (KTC 95% 0,98–61). Nghiên cứu có một số điểm mạnh về phương pháp luận bao gồm chất lượng chẩn đoán của dữ liệu.
Ở Pháp, Rondeau et al (2000) đã sử dụng dữ liệu từ một nghiên cứu thuần tập Paquid lớn, theo dõi 3777 đối tượng, từ 65 tuổi trở lên, trong tối đa 8 năm và ghi lại tất cả các trường hợp mới mắc chứng mất trí nhớ và AD. Ở mỗi khu dân cư, phạm vi và mức độ phơi nhiễm trung bình với Al (0,001–0,459 mg/L, trung bình 0,009 mg/L) và silica (4,2–22,4 mg/L) từ nước uống đã được ghi lại. Phân tích dữ liệu được điều chỉnh theo tuổi tác, giới tính, trình độ học vấn, nơi cư trú và lượng tiêu thụ rượu cho thấy rằng nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ cao hơn đối với những cá nhân sống ở khu vực có mức Al cao trong nước (nồng độ trung bình >0,1 mg/L) so với những người cư trú ở khu vực có mức Al dưới 0,1 mg/L (rủi ro tương đối 1,99, KTC 95% 1,20–3,28, P = 0,007). Nồng độ silica cao hơn (>11,25 mg/L), được điều chỉnh theo tuổi tác và giới tính, có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ (RR = 0,71, KTC 95% 0,56–0,91, P = 0,007). Rủi ro tương đối đã điều chỉnh của bệnh AD đối với những cá nhân tiếp xúc với nước uống có nồng độ Al > 0,10 mg/L là 2,14 (KTC 95% 1,21–3,80, P = 0,007). Cũng như chứng mất trí nhớ, nguy cơ mắc bệnh AD giảm khi có nồng độ silica cao (RR = 0,73, KTC 95% 0,55–0,99, P = 0,04). Mặc dù không tìm thấy hiệu ứng đáp ứng theo liều lượng, nhưng các tác giả kết luận rằng nồng độ Al trong nước uống trên 0,1 mg/L có thể là một yếu tố nguy cơ gây ra chứng mất trí nhớ và bệnh AD.
Ngoài ra, những phát hiện hấp dẫn của Exley và Esiri (2006) đã cung cấp thêm sự hỗ trợ cho giả thuyết Al‐AD. Các tác giả đã báo cáo một căn bệnh thần kinh tiến triển nhanh chóng, gây tử vong ở một phụ nữ 58 tuổi, người mà khi khám nghiệm tử thi cho thấy sự lắng đọng Aβ đáng kể của các mạch máu vỏ não và màng não, số lượng NFT và thể Lewy khiêm tốn và bằng chứng về hàm lượng Al rất cao ở các vùng não bị ảnh hưởng. Người đã khuất nằm trong số 20.000 người vô tình tiếp xúc với nồng độ Al cực kỳ cao (gấp khoảng 500–3000 lần giới hạn chấp nhận được là 0,200 mg/L) trong nguồn cung cấp nước của họ vào tháng 7 năm 1988. Mặc dù chỉ riêng trường hợp này không thể xác nhận vai trò gây bệnh của Al trong sự phát triển của bệnh AD, nhưng đây chắc chắn là trường hợp được ghi lại bằng khám nghiệm tử thi đầu tiên về tình trạng giống AD có khả năng liên quan đến việc tiếp xúc với Al từ nước uống, điều này đảm bảo các cuộc điều tra và giám sát thêm đối với tất cả các cá nhân bị ảnh hưởng.
Một số nghiên cứu đã cho thấy thiếu sự khác biệt đáng kể về bệnh AD ở các quần thể người tiếp xúc với mức nhôm cao so với mức nhôm thấp trong nước uống của họ. Wettstein et al (1991) đã so sánh các kỹ năng nhận thức giữa hai nhóm cư dân dài hạn cao tuổi của Zurich. Một nhóm đối tượng sống ở khu vực có nồng độ Al cao trong nước uống (nồng độ trung bình 0,10 mg/L); nhóm còn lại sống ở khu vực có mức Al tương đối thấp (trung bình 0,01 mg/L). Các tác giả không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào về suy giảm nhận thức giữa hai nhóm. Tuy nhiên, ý nghĩa của những kết quả tiêu cực này có thể bị hạn chế bởi thực tế là nghiên cứu chỉ kiểm tra sự suy giảm nhận thức dưới bất kỳ hình thức nào và chỉ dựa vào hai nguồn nước uống. Do đó, khả năng sinh học của Al có khả năng khác nhau ở hai nguồn nước. Tương tự, Martyn et al (1997) không tìm thấy mối liên hệ nào giữa tỷ lệ mắc bệnh AD và nồng độ Al cao hơn trong nước uống khi so sánh 106 người đàn ông mắc bệnh AD khởi phát sớm. Ngoài ra, cần lưu ý rằng nghiên cứu này dựa trên bệnh nhân mắc bệnh AD khởi phát sớm, những người bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi cấu trúc di truyền của họ so với bệnh nhân mắc bệnh AD lẻ tẻ. Những kết quả này tương tự như kết quả của Forster DP et al (1995), nghiên cứu của họ cũng dựa trên bệnh nhân AD khởi phát sớm. Bệnh nhân AD khởi phát sớm có nhiều khả năng chứa các đột biến trong gen AbetaPP và/hoặc presenilin của họ, vì vậy họ khác với bệnh nhân AD lẻ tẻ vì họ bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi cấu trúc di truyền của họ hơn là bởi các ảnh hưởng môi trường trong bệnh AD. Ưu thế của các nghiên cứu dịch tễ học này đã cho thấy mối quan hệ tích cực giữa nguy cơ mắc bệnh AD lẻ tẻ và mức độ nhôm trong nguồn cung cấp nước uống công cộng.**
Lượng Nhôm Hấp Thụ Từ Chế Độ Ăn Uống (Nghiên Cứu Dịch Tễ Học)
Mặc dù hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học đều tập trung vào việc tiếp xúc với Al từ nước uống, nhưng việc tiếp xúc với Al từ tiêu thụ thực phẩm thường cao hơn gấp 10 lần hoặc cao hơn so với việc tiếp xúc từ nước uống. Al trong nguồn cung cấp thực phẩm đến từ các nguồn tự nhiên, nước được sử dụng trong chế biến thực phẩm và phụ gia thực phẩm. Tùy thuộc vào một số biến số, hàm lượng Al của thực phẩm có thể khác nhau rất nhiều và, trong một số loại rau, Al có thể bám vào rau thông qua đất.
Độc tính của Al trong chế độ ăn uống ở những người khỏe mạnh liên quan đến bệnh AD chưa được báo cáo, chủ yếu là do những khó khăn, hoặc thậm chí là khả năng bất khả thi, trong việc đánh giá chính xác việc tiếp xúc mãn tính với Al trong chế độ ăn uống, đặc biệt là khi các đối tượng bao gồm bệnh nhân AD. Một nghiên cứu thí điểm do Rogers và Simon (1999) thực hiện tại một trung tâm lão khoa đã sử dụng 23 cặp bệnh chứng. Người thân cận được phỏng vấn về lượng thức ăn của các trường hợp, đặc biệt chú ý đến thực phẩm có hàm lượng Al cao như phô mai Mỹ, bánh pudding sô cô la, bánh rán, bánh kếp hoặc bánh nướng xốp. Trong cùng một nghiên cứu, OR kết quả không ổn định và không có ý nghĩa thống kê, ngoại trừ một danh mục thực phẩm có chứa bánh quế, bánh kếp, bánh quy, bánh nướng xốp, bánh mì ngô hoặc bánh ngô. Mặc dù thú vị, nghiên cứu thí điểm này đã gợi ý mạnh mẽ sự cần thiết của các nghiên cứu xác nhận bổ sung với kích thước mẫu lớn hơn và thiết kế chặt chẽ hơn. Các nguồn Al trong chế độ ăn uống khác bao gồm trà, có chứa mức Al đặc biệt cao (300–2677 mg/kg) và có thể đóng góp tới 50% tổng lượng Al hàng ngày ở các quốc gia có lượng tiêu thụ trà cao và lượng Al nhỏ từ các nguồn khác. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khám phá mối liên hệ giữa việc tiêu thụ trà và nguy cơ mắc bệnh AD đã không thành công trong việc cung cấp bằng chứng để hỗ trợ giả thuyết này.
Trong một nghiên cứu bệnh chứng so sánh các trường hợp chứng mất trí nhớ trước tuổi già được chẩn đoán lâm sàng thuộc loại Alzheimer và nhóm đối chứng phù hợp về tuổi tác và giới tính, việc tiếp xúc với Al từ trà không phải là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với chứng mất trí nhớ. Tương tự, không tìm thấy mối liên hệ nào đối với việc tiếp xúc với Al từ nước uống hoặc các nguồn thuốc trong cuộc điều tra này. Một nghiên cứu bệnh chứng được hoàn thành ở Canada đã tạo ra một OR tương tự cho nguy cơ mắc bệnh AD; tuy nhiên, số lượng trà được phục vụ không được chỉ định.
Một số loại thực phẩm, được gọi là chất tích lũy Al (ví dụ: thảo mộc và lá trà) có thể tự nhiên chứa hơn 5 mg/g kim loại này. Lượng Al trong chế độ ăn uống cao hơn ở Hoa Kỳ so với các quốc gia khác, do sử dụng rộng rãi các chất phụ gia thực phẩm có chứa Al. Một nghiên cứu đã đề cập trước đó của Rogers và Simon (1999) cũng không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa việc tiêu thụ trà và bệnh AD, điều mà các tác giả giải thích là do có thể mất Al trong quá trình chế biến trà và liên kết Al với các hợp chất hữu cơ, có thể là nước cốt chanh. Do đó, mặc dù hàm lượng Al tương đối cao và lượng tiêu thụ trong chế độ ăn uống cao, vai trò của trà trong sự phát triển của bệnh AD hoặc các bệnh lý tương tự vẫn còn gây tranh cãi. Nhìn chung, kết quả của các cuộc điều tra dịch tễ học rất hứa hẹn và cho thấy mối liên hệ giữa việc tiếp xúc mãn tính với Al và nguy cơ mắc bệnh AD. Mặc dù vậy, để chứng minh giả thuyết này, cần có các nghiên cứu phân tích tổng hợp. Sự đóng góp đáng kể của thực phẩm vào việc tiếp xúc với Al có thể có nghĩa là một sai lệch biến bị bỏ qua đã xuất hiện trong nhiều nghiên cứu trước đây chỉ tập trung vào Al trong nước và, nếu điều này là đúng, những nghiên cứu này có thể đã đánh giá thấp đáng kể mối quan hệ giữa Al và bệnh AD.
Gần đây, Molloy et al (2007), đã thực hiện một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng. Các tác giả không thể tìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào về điểm số kiểm tra tâm lý thần kinh sau khi tiếp xúc ngắn với lượng Al hấp thụ cao (150 μg/L) ở những người tình nguyện bình thường hoặc ở bệnh nhân bị suy giảm nhận thức. Kết quả không ủng hộ giả thuyết cho rằng Al được hấp thụ ở những liều này tạo ra những ảnh hưởng cấp tính đến nhận thức hoặc những ảnh hưởng bất lợi, cũng như không tiết lộ rằng bệnh nhân AD dễ bị tổn thương hơn trước những kết quả như vậy trong thời gian ngắn. Có thể là liều Al và citrate cao hơn trong một thời gian tiếp xúc dài hơn nhiều có thể tạo ra các tác động tâm lý thần kinh bán cấp tính. Liều Al được sử dụng dẫn đến nồng độ Al trong huyết thanh vượt quá các giá trị ngưỡng được cho là đối với độc tính thần kinh và khi không có dữ liệu đo lường trái ngược, việc sử dụng liều Al cao hơn hoặc tiếp xúc lâu hơn của con người với nồng độ Al trong huyết thanh gây độc thần kinh trong các nghiên cứu trong tương lai sẽ bị giới hạn bởi các cân nhắc về đạo đức về những tác động lâu dài có thể xảy ra của việc tiếp xúc như vậy.
Độc Tính Thần Kinh Của Nhôm – Nghiên Cứu In Vitro Và In Vivo (Ở Động Vật Thí Nghiệm)
Hewitt et al (1991) đã cấy các lõi của nhân não giữa dưới ống dẫn và duy trì trên các khối Gelfoam mỏng trong giếng trung tâm của đĩa nuôi cấy nội tạng. Các mẫu nuôi cấy được xử lý bằng nồng độ Al maltolate 11, 13 và 15 μM/L trong tối đa 24 ngày. Các tập hợp sợi thần kinh đã được gây ra và dương tính với các tiểu đơn vị sợi thần kinh MW cao và trung bình. Không thấy khả năng miễn dịch tau nhưng điều này phải được đặt trong bối cảnh, vì nhiều kháng thể đơn dòng hiện nay không có sẵn khi nghiên cứu này được thực hiện.
Trong Griffioen et al (2004), đã nghiên cứu xem liệu trong các tế bào tiền chất teratocarcinoma của người (NT2) hay không và nhận thấy Al maltolate ở nồng độ 500 μM gây ra cái chết tế bào đáng kể. Sự phân mảnh hạt nhân cho thấy quá trình apoptosis đã được quan sát sớm nhất là 3 giờ và tăng lên đáng kể trong 24 giờ. Các hạt nhân dương tính với TUNEL cũng được quan sát thấy. Sự giải phóng cytochrome c cho thấy tổn thương ty thể đã được chứng minh bằng phân tích Western blot (WB). Savory et al (2006) đã nghiên cứu sự phát triển của một hệ thống nuôi cấy thần kinh để đánh giá tác động độc thần kinh của Al maltolate trên các phần não giữa của thỏ bào thai có chứa nhân vận nhãn.
Các nghiên cứu từ phòng thí nghiệm của chúng tôi về việc tiếp xúc mãn tính với Al đã mô tả sự phân bố của Al ở các vùng não và cơ quan cơ thể khác nhau của chuột bạch tạng đực (chủng wistar) nặng khoảng 100–130 g. Tất cả các động vật đều được tiêm khoảng 10 mg Al/kg trọng lượng cơ thể/ngày, dưới dạng nhôm lactate hòa tan trong nước cất, qua đường dạ dày trong 12 tuần. Sự phân bố của Al ở các vùng khác nhau của não (vỏ não, vùng hippocampus, thể vân, tiểu não và thân não) cho thấy rằng, sau khi tiếp xúc bán cấp tính với Al, sự tích tụ Al tối đa xảy ra ở vùng hippocampus, tiếp theo là thể vân, thân não, vỏ não và tiểu não, trong khi đó, sau khi tiếp xúc cấp tính với Al, sự tích tụ tối đa là ở thể vân, tiếp theo là vùng hippocampus, thân não, vỏ não và tiểu não. Với việc tiếp xúc mãn tính và bán cấp tính với nhôm cho chuột đực Wistar, sự tích tụ tối đa là ở vùng hippocampus. Có sự gia tăng gần 24 lần sự tích tụ nhôm ở vùng hippocampus sau khi tiếp xúc mãn tính với nhôm và 80 lần sau khi tiếp xúc bán cấp tính so với động vật đối chứng.
Kết quả này chứng minh bản chất tích lũy của Al trong vùng hippocampus trong quá trình điều trị bán cấp tính và mãn tính. Có thể lập luận rằng, sự tích tụ quá mức của Al trong vùng hippocampus có thể dẫn đến mất trí nhớ, đây là một đặc điểm đặc trưng của các bệnh thoái hóa thần kinh mà Al có liên quan đến.
Các nghiên cứu từ phòng thí nghiệm của chúng tôi, về sự định vị dưới tế bào của ion kim loại này, cho thấy Al chủ yếu nằm trong nhân của tế bào. Phát hiện này cho thấy rằng Al có thể liên kết ổn định hơn với các nhóm phosphate của DNA trong phân đoạn hạt nhân hơn là với các thành phần tế bào khác. Một lượng đáng kể Al cũng liên kết mạnh với tế bào chất, microsome và ty thể, điều này có thể chịu trách nhiệm cho việc ức chế một số chức năng của ty thể như hô hấp tế bào, phosphoryl hóa oxy hóa và hoạt động của enzyme chống oxy hóa.
Một nghiên cứu khác từ phòng thí nghiệm của chúng tôi xác nhận rằng sự tích tụ tối đa là ở vùng hippocampus, nơi có mức Al tăng hơn 24 lần, tiếp theo là thể vân (gấp năm lần) và cuối cùng là vỏ não (gấp bốn lần). Trong cùng một nghiên cứu, sự tích tụ các sợi thần kinh, là các đơn vị cơ bản của NFT trong vỏ não, thể vân và vùng hippocampus cũng được quan sát thấy. Protein sợi thần kinh trọng lượng phân tử cao này (200 kDa) đã được xác định và xác nhận bằng phương pháp immunoblotting bằng cách sử dụng kháng thể antineurofilament [H] làm kháng thể chính (Hình 1). Những kết quả này phù hợp với kết quả của Leterrier et al (1992).
Hình 1.
Immunofluorescence của neurofilament trọng lượng phân tử cao ở vỏ não, thể vân và vùng hippocampus chuột bạch tạng Wistar sau 12 tuần tiếp xúc với nhôm 10 mg/kg.
(A) Miễn dịch huỳnh quang của sợi thần kinh trọng lượng phân tử cao ở vỏ não, (B) miễn dịch huỳnh quang của trọng lượng phân tử cao. sợi thần kinh ở thể vân, (C) miễn dịch huỳnh quang của sợi thần kinh trọng lượng phân tử cao ở vùng hippocampus (Chuột bạch tạng đực (chủng Wistar) tiếp xúc với 10 mg/(kg trọng lượng cơ thể ngày), nhôm trong khoảng thời gian 12 tuần, các phết tế bào được chuẩn bị từ ba vùng thần kinh được nghiên cứu trước đó, tức là vỏ não, thể vân và vùng hippocampus. Ban đầu chúng được nhuộm bằng kháng thể antineurofilament, sau đó là nhuộm bằng kháng thể thứ cấp được gắn nhãn FITC. Sau đó, các lam kính được quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang) Độc tính học 219 (2006) 1–10.
Savory et al (2003) đã sử dụng Al maltolate để tiêm tĩnh mạch cho thỏ trưởng thành trong 8–30 tuần. Mặc dù không quan sát thấy các triệu chứng thần kinh nhất quán nào ở động vật được điều trị bằng Al, nhưng đã ghi nhận sự giảm cân. Một sự gia tăng nhỏ về nồng độ Al trong mô não đã được nhìn thấy bằng kỹ thuật quang phổ hấp thụ nguyên tử điện nhiệt. Bertholf et al (1989) đã quan sát thấy những thay đổi sợi thần kinh trong nhân vận nhãn ở khoảng một phần ba số thỏ được điều trị, như được chứng minh bằng kháng thể đơn dòng đối với tiểu đơn vị 200 kDa của protein sợi thần kinh. Bằng chứng rõ ràng hơn về những thay đổi sợi thần kinh đã được phát hiện bởi Forrester và Yokel (1989) trong một nghiên cứu so sánh về việc tiêm nhôm lactate dưới da và trong não thất cho thỏ trắng New Zealand trưởng thành. Đối với nghiên cứu dưới da, thỏ được tiêm hàng ngày dưới da 400 μmol/kg nhôm lactate trong khoảng thời gian 4 tuần. Mặc dù không có kiểu hình lâm sàng nhất quán về độc tính thần kinh rõ ràng, nhưng hai trong số các động vật đã hiển thị một số bằng chứng về các bất thường về vận động bao gồm việc chân dang rộng khi hạ cánh, mất phản xạ định vị và các bất thường về dáng đi. Những thay đổi sợi thần kinh, được phát hiện bằng phương pháp bạc của Bielschowsky, đã được thể hiện ở vùng hippocampus và vỏ não trán của các động vật bị ảnh hưởng.
Trong một báo cáo sau đó nhằm mục đích cụ thể liên hệ độc tính thần kinh của Al với tuổi tác, Yokel đã sử dụng các đường tiếp xúc Al dưới da và trong não thất ở thỏ trắng New Zealand lớn tuổi hơn (2–3,4 năm). Vì những động vật lớn tuổi dễ bị ảnh hưởng hơn bởi liều cao hơn (400 μmol/kg) nhôm lactate được sử dụng ở những động vật trẻ hơn, nên liều đã được giảm xuống 200 μmol/kg. Nồng độ Al trong mô ở vỏ não trán và vùng hippocampus đã được tìm thấy là tăng lên đáng kể ngay cả ở liều Al thấp hơn này.
Mawal‐Dewan et al (1996) đã báo cáo NFT, một trong những dấu hiệu mô học của bệnh AD, sử dụng hệ thống mô hình thỏ và tiêm nhôm maltolate vào bể lớn, được phân tích bằng kính hiển vi ánh sáng. Các dấu hiệu bệnh lý khác của bệnh AD, chẳng hạn như mảng bám neuritic, không được quan sát thấy trong bệnh não do nhôm maltolate gây ra. Điều thú vị là họ đã tìm thấy rất nhiều NFT kết hợp với sự thiếu hụt tương đối của các
