Nghiên cứu đã chỉ ra rằng stress oxy hóa và tổn thương DNA lan rộng có thể là yếu tố góp phần vào nhiều bệnh khác nhau, bao gồm thoái hóa thần kinh. Việc xem xét vai trò của stress oxy hóa do nhôm (Al) gây ra và sự mất mát tế bào thần kinh trung gian có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn về vai trò của Al trong bệnh Alzheimer (AD). Tế bào thần kinh đặc biệt dễ bị tổn thương bởi các gốc tự do. Al, một tác nhân gây stress trong lưới nội chất, đã được chứng minh là kích hoạt sự biểu hiện của nhiều gen quan trọng trong việc ngừng tăng trưởng và gây tổn thương DNA, cũng như NF-κB, yếu tố khởi đầu quá trình apoptosis.
Để khám phá cơ chế hoạt động của resveratrol trong việc làm giảm tình trạng viêm não do AlCl3 gây ra, biểu hiện của protein TNF-α, COX-2 và APP đã được phát hiện bằng RT-PCR, cũng như sự hoạt hóa NF-κB trong não chuột bằng western blot.
Kết quả của chúng tôi phù hợp với báo cáo của Wu Z et. al., và cho thấy rõ ràng rằng resveratrol làm giảm viêm não do AlCl3 gây ra. Chúng tôi chứng minh rằng việc tiếp tục sử dụng resveratrol trong quá trình gây bệnh có tác dụng bảo vệ tốt hơn so với việc sử dụng trước hoặc sau khi gây bệnh. Bằng cách phát hiện tổng lượng peroxy hóa lipid và hàm lượng glutathione trong não chuột, một sự giảm đáng kể trong peroxy hóa lipid cũng như sự tăng đáng kể hàm lượng glutathione trong não đã được quan sát thấy ở tất cả các nhóm được điều trị bằng resveratrol so với chuột bị gây bệnh.
NF-κB, một yếu tố phiên mã quan trọng trong phản ứng viêm, có thể điều chỉnh việc sản xuất các yếu tố tiền viêm khác nhau. Trong điều kiện nghỉ ngơi, NF-κB bị cô lập trong tế bào chất bằng cách liên kết với các chất ức chế IκBs. Đáp ứng với các kích thích gây viêm, IκBs nhanh chóng bị phosphoryl hóa và sau đó bị phân hủy thông qua phức hợp IKK, tiếp theo là sự giải phóng các dimer NF-κB tự do (p50 và p65) và sau đó di chuyển đến nhân và do đó điều chỉnh sự biểu hiện của các gen mục tiêu. Việc tăng cường Sirt-1 có thể bảo vệ các tế bào thần kinh chống lại độc tính Aβ phụ thuộc vào microglia thông qua việc ức chế con đường NF-κB. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu tác dụng của resv như một tác nhân điều trị và/hoặc dự phòng đối với sự hoạt hóa NF-κB và sự ổn định phức hợp p105. Chúng tôi nhận thấy rằng việc đồng quản lý resv trong quá trình cho ăn AlCl3 dẫn đến sự giảm đáng kể cả hoạt động NF-κB và sự phân ly phức hợp p105 so với nhóm được điều trị bằng resv, và việc tiếp tục sử dụng resv ức chế sự hoạt hóa NF-κB và sự phân ly phức hợp trung gian do AlCl3. Để tiếp tục khám phá tác dụng ức chế của resveratrol đối với độc tính não do AlCl3 gây ra, chúng tôi đã phát hiện mức mRNA của các gen được điều hòa bởi tình trạng viêm thần kinh bao gồm APP, β-secretase (BAC), p53, Presenilin 2 (PSEN2), Sirt2, cũng như APE1 như một mục tiêu mới được đề xuất cho sự bảo vệ thần kinh qua trung gian resveratrol. Người ta đã chỉ ra rằng quá trình xử lý bất thường của APP bởi các enzyme β và γ-secretase là một sự kiện quan trọng trong sự phát triển của bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer (AD), dẫn đến sự gia tăng sự hình thành dạng peptide Aβ 42 axit amin, dạng peptide này tập hợp để tạo thành các mảng amyloid không hòa tan.
Phức hợp γ-secretase vẫn chưa được mô tả đầy đủ nhưng tối thiểu bao gồm bốn protein riêng lẻ bao gồm presenilin (PSEN). Ở đây, chúng tôi chỉ ra rằng việc tiếp tục uống resveratrol bằng đường uống đã ức chế đáng kể biểu hiện mRNA của APP do AlCl3 gây ra và làm giảm mức Aβ 40 trong mô thông qua việc điều chỉnh giảm biểu hiện của BAC và cũng bằng cách giảm hoạt động của γ-secretase có thể thông qua việc điều chỉnh giảm PSEN2 như một đơn vị điều chỉnh. Chuột được điều trị bằng Resveratrol cho thấy mức Aβ 40 trong não cao hơn so với nhóm được gây bệnh. Jayadev et. al., báo cáo đã chứng minh rằng PSEN2 điều chỉnh khả năng miễn dịch bẩm sinh của hệ thần kinh trung ương thông qua việc phát hiện ra rằng PSEN2 là γ-secretase chiếm ưu thế trong microglia và điều chỉnh việc giải phóng các cytokine tiền viêm, do đó PSEN2 có thể tham gia vào một vòng phản hồi âm điều chỉnh hành vi gây viêm ở microglia. Trong mô hình của chúng tôi, biểu hiện của PSEN2 như một dấu ấn bảo vệ thần kinh được phát hiện là được gây ra bởi việc sử dụng resveratrol như một tác nhân điều trị hoặc bảo vệ, điều này làm rõ rằng PSEN2 là một trong những gen được kích hoạt bởi resv trong quá trình tái tạo thần kinh. Người ta đã báo cáo rằng có thể tồn tại sự dư thừa chức năng giữa sirt-1 và sirt-2, và sirt-1 và sirt-2 hợp tác để khử acetyl hóa protein ức chế khối u p53 để làm suy yếu sự chết tế bào. Hơn nữa, nhiều báo cáo đã nhấn mạnh vai trò của sirt1-sir2 như một mục tiêu cho hoạt động trung gian resv. Ở đây, chúng tôi chỉ ra rằng resv gây ra sự biểu hiện của sirt-2, được coi là một protein phân bào thúc đẩy sự sống sót của tế bào. Chúng tôi nhận thấy rằng ở những con chuột được điều trị giả, chỉ dùng resv làm đối chứng dương trong bốn tuần, biểu hiện sirt-2 mạnh mẽ đã được phát hiện so với nhóm đối chứng sử dụng phương tiện trống. Ngoài ra, điều trị resv, trước hoặc liên tục, đã gây ra biểu hiện sirt-2, cho thấy vai trò then chốt của protein tế bào chất sirt-2 trong quá trình tái tạo hoặc bảo vệ tế bào thần kinh. Trong tế bào thần kinh, sửa chữa cắt bỏ base (BER) là cơ chế chủ yếu để sửa chữa các tổn thương oxy hóa DNA. Ngoài ra, người ta đã báo cáo rằng mức Aβ điều chỉnh khác biệt biểu hiện APE1, điều này có thể góp phần vào tính dễ bị tổn thương thần kinh có chọn lọc trong bệnh Alzheimer. Việc ức chế tín hiệu Sirt1 bằng AlCl3 chịu trách nhiệm một phần cho việc kích hoạt các con đường NF-κB và sự hình thành TNF-α tiếp theo trong các tế bào Kupffer và đại thực bào. Do đó, sẽ rất thú vị khi điều tra xem liệu việc kích hoạt tín hiệu Sirt1 cũng góp phần vào tác dụng ức chế của resveratrol đối với sự hoạt hóa NF-κB bởi AlCl3 trong tế bào não chuột hay không. AlCl3 có khả năng gây ra sản xuất các cytokine tiền viêm và NO trong não chuột được điều trị, có thể là do cả microglia và tế bào hình sao. Đồng ý với phát hiện của chúng tôi, nhôm gây ra tổn thương oxy hóa như một chất tiền oxy hóa, cả một mình và hiệp đồng với sắt. Nhôm cũng cạnh tranh và thay thế các kim loại thiết yếu—chủ yếu là các ion Mg2+, sắt và Ca2+—trong hoặc trên protein và các đồng yếu tố của chúng. Người ta đưa ra giả thuyết rằng nhôm nội thần kinh có thể cản trở quá trình chuyển hóa Ca2+ trong não lão hóa. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng AlCl3 gây ra đáng kể sự biểu hiện và sản xuất các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-6,) và tăng cường biểu hiện của iNOS rất có thể là do các tế bào miễn dịch và thực bào trong hệ thần kinh trung ương.
Chúng tôi đã nghiên cứu trước đây về APE1 trong các mô hình thử nghiệm khác nhau trong một thử nghiệm để khám phá và làm nổi bật một vai trò mới trong quá trình xơ hóa mô. Nhất quán trong nghiên cứu hiện tại, bằng cách điều tra biểu hiện APE1 trong mô hình viêm thần kinh, kết quả cho thấy rằng AlCl3 làm giảm đáng kể mức mRNA và protein của APE1. Hơn nữa, chúng tôi chỉ ra rằng ở những con chuột không được điều trị sau khi gây tổn thương và trong nhóm tự phục hồi, mức mRNA và protein của APE1 bắt đầu tăng trở lại, điều này cho thấy rằng APE1 là cần thiết trong quá trình sửa chữa và tái tạo thần kinh. Tuy nhiên, mức APE1 cũng tăng lên ở nhóm được điều trị bằng resv, nhưng việc tiếp tục sử dụng revs dường như có tác dụng bảo vệ nhiều hơn đối với não chuột như được chỉ ra từ những thay đổi trong biểu hiện của các chất trung gian gây viêm thần kinh, điều này cho thấy rằng hoạt động của resv một phần được trung gian bằng cách duy trì mức APE1 cao. Vì đã có báo cáo rằng p53 điều chỉnh giảm biểu hiện APE1 và hoạt động phiên mã p53 được điều chỉnh bởi sirt1 và sirt2 thông qua quá trình khử acetyl hóa, chúng tôi đề xuất con đường tín hiệu p53/APE1 như một mục tiêu trung gian resv mới (Hình 8). Chúng tôi tin rằng việc hiểu sự cân bằng phân tử giữa tổng năng lực oxy hóa so với chống oxy hóa cũng như protein tiền apoptosis so với protein tiền sinh tồn trong quá trình viêm thần kinh là rất cần thiết cho sự phát triển liệu pháp.
