Động Học và Chuyển Hóa
Metyl etyl keton (MEK) được hấp thụ tốt qua mọi con đường tiếp xúc. Sau khi hấp thụ, MEK phân bố khắp cơ thể. Các chất chuyển hóa chính của MEK bao gồm:
- 3-hydroxy-2-butanon (3H2B)
- 2,3-butandiol (2,3-BD)
- 2-butanol
MEK có thể được bài tiết ở dạng không đổi qua đường thở. Tuy nhiên, phần lớn được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa (3H2B và 2,3-BD) trong nước tiểu, hoặc tham gia vào quá trình chuyển hóa chung và được bài tiết dưới dạng các hợp chất đơn giản như carbon dioxide hoặc nước, chủ yếu qua đường thở.
Ảnh Hưởng Sức Khỏe Khi Tiếp Xúc Cấp Tính
MEK là một chất gây kích ứng qua mọi con đường tiếp xúc và có khả năng độc hại sau khi hít phải, nuốt phải hoặc tiếp xúc qua da. Các triệu chứng của nhiễm độc toàn thân bao gồm rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt, ngất xỉu, run, mất phối hợp, hạ thân nhiệt, suy hô hấp, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh, khó thở, co giật và hôn mê. Tăng đường huyết, nhiễm ceton và nhiễm toan chuyển hóa cũng có thể xảy ra cùng với nhiễm độc gan và thận.
Tiếp xúc với MEK có thể gây khô da, ban đỏ, viêm da, mất chất béo của da và dị cảm. Tiếp xúc kéo dài có thể dẫn đến nhiễm độc toàn thân.
Ảnh Hưởng Sức Khỏe Khi Tiếp Xúc Mạn Tính
Tiếp xúc mạn tính với nồng độ thấp MEK dẫn đến các ảnh hưởng thần kinh.
MEK không được coi là một chất độc hại cho sinh sản hoặc sự phát triển. Nó không được chứng minh là gây độc gen, gây đột biến hoặc gây ung thư.
Động Học và Chuyển Hóa Chi Tiết
Các tính chất lý hóa của MEK, trọng lượng phân tử thấp (72,11 g/mol) và hệ số octanol-nước (LogKow) là 0,3 cho thấy tính ưa lipit, điều này cho thấy nó được hấp thụ nhanh chóng sau khi tiếp xúc qua đường uống, da và hô hấp. Một nghiên cứu trên người cho thấy 53% MEK hít vào được hấp thụ trong khoảng thời gian 4 giờ ở nồng độ 200ppm (590 mg/m3). Sự hấp thụ MEK qua phổi được phát hiện là cao hơn ở trẻ em so với người lớn do tốc độ thông khí tăng lên, làm tăng khả năng phản ứng bất lợi do liều lượng hấp thụ cao hơn. Các báo cáo về trường hợp ngộ độc MEK cung cấp bằng chứng về sự hấp thụ MEK qua đường tiêu hóa sau khi tiếp xúc đường uống ở người. MEK được hấp thụ nhanh chóng sau khi hấp thụ qua da. Nó có thể được phát hiện trong khí thở ra chỉ 2,5 đến 3 phút sau khi thoa lên da bình thường của cẳng tay và trong vòng 30 giây sau khi thoa lên da ẩm.
Sau khi hấp thụ, MEK nhanh chóng được chuyển vào máu và phân phối đến các mô khác nhau khắp cơ thể. Đánh giá in vitro cho thấy độ hòa tan tương tự trong nước, máu và dầu, với các hệ số phân phối lần lượt là 254, 202 và 264. Các nghiên cứu đã chỉ ra MEK lắng đọng trong thận, gan, cơ, phổi, tim, mỡ, máu và não của người mà không ghi nhận sự phân bố ưu tiên.
MEK có thời gian bán thải là 10 giờ. Các chất chuyển hóa 2,3-BD và 3H2B chiếm 2,4% đến 38% chuyển đổi của liều phơi nhiễm. Một nghiên cứu cho thấy MEK không thay đổi chủ yếu được bài tiết qua phổi, mặc dù các nguồn khác chỉ tìm thấy 3% liều dùng được bài tiết dưới dạng đó. Nói chung, người ta tin rằng phần lớn MEK đi vào quá trình chuyển hóa chung và được bài tiết dưới dạng carbon dioxide hoặc nước, chủ yếu qua đường thở.
Ít nghiên cứu tồn tại về chuyển hóa MEK ở người. Hai chất chuyển hóa, 3-hydroxy-2-butanon (3H2B) và 2,3-butanediol (2,3-BD) đã được phát hiện trong nước tiểu của người sau khi tiếp xúc qua đường hô hấp, nhưng chỉ chiếm từ 0,1 đến 2% liều lượng hấp thụ. Một tỷ lệ nhỏ MEK được chuyển đổi trở lại thành tiền chất trao đổi chất nội sinh của nó là 2-butanol, được tìm thấy (cùng với 2,3-BD) trong máu của các tình nguyện viên nam tiếp xúc với 200 ppm (590 mg/m3) trong 4 giờ. Các nghiên cứu trên chuột xác nhận con đường trao đổi chất chính tuân theo quá trình oxy hóa thành 3H2B và tiến triển như sau:
Hình 1: Sơ đồ chuyển hóa MEK thành 3H2B và 2,3-BD ở người, minh họa vai trò của metyl etyl propyl trong quá trình này.
Hình 1 cho thấy dòng chuyển hóa của MEK ở người. Chuyển hóa oxy hóa thành chất trung gian 3H2B chiếm ưu thế và dẫn đến sản xuất 2,3-BD. Con đường này bao gồm dòng chảy ngược nhỏ qua mỗi chất trung gian (1).
Sau khi dùng MEK đường uống và tiêm phúc mạc ở chuột và chuột lang, quá trình trao đổi chất tạo ra các chất chuyển hóa chính tương tự như ở người: 3H2B, 2,3-BD và 2-butanol. Những phát hiện này cho thấy các mô hình này có chung một con đường trao đổi chất tương tự như con người. Các mô hình này xác nhận quá trình trao đổi chất MEK được trung gian bởi các enzyme cytochrome P450. Tuy nhiên, quá trình trao đổi chất MEK được phát hiện là khác một chút ở chuột lang, nơi ban đầu nó được khử thành 2-butanol, chỉ là một chất chuyển hóa nhỏ ở người, thay vì bị oxy hóa thành 3H2B. Các chất chuyển hóa này ở chuột lang được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng O-glucuronides hoặc O-sulfates sau khi glucuronidation và sulfon hóa qua trung gian CYP tương ứng. Tuy nhiên, có bằng chứng về cả con đường oxy hóa và khử do Thrall và những người khác (2002) cung cấp, những người đã sử dụng sự ức chế các enzyme vi thể oxy hóa bằng pyrazole để chứng minh quá trình trao đổi chất liên tục của MEK sau khi tiếp xúc qua đường hô hấp.
MEK có tác dụng gây cảm ứng đối với một số enzyme, chủ yếu là ở gan. Tiếp xúc cấp tính đường uống của chuột với MEK với liều lượng từ 1.080 đến 1.500 mg/kg/ngày trong 1 đến 7 ngày dẫn đến tăng mức protein CYP, tăng hoạt động của monooxygenase phụ thuộc CYP. Ngoài ra, liều MEK hàng ngày lặp đi lặp lại ở mức 1,87 ml/kg bằng cách cho ăn bằng ống thông dạ dày cho chuột đực làm tăng hoạt động của 7-ethoxy coumarin-O-deethylase lên đến 500% sau 1 đến 7 ngày điều trị bằng MEK. MEK làm tăng hàm lượng cytochrome P450 ở gan (33 đến 86%) và hoạt động của glutathione-S-transferase (GST) (42 đến 64%). Tiền xử lý bằng MEK ở chuột cũng dẫn đến tăng cytochrome P-450 vi thể toàn phần và cytochrome-c-reductase phụ thuộc NADPH. Điều này được chứng minh bằng tốc độ oxy hóa N-nitrosodimethylamine, benzphetamine và pentoxyresorufin tăng lên và mức protein phản ứng miễn dịch tăng lên cho cả isozyme P-450. Những tác động cảm ứng này có thể tăng cường độc tính từ quá trình trao đổi chất của các hợp chất khác sau khi tiếp xúc, mặc dù các nghiên cứu mâu thuẫn cho thấy MEK không gây ra sự kích hoạt các dạng CYP, chẳng hạn như 1A2 hoặc 2E1, sau khi hít MEK.
Nguồn và Đường Tiếp Xúc Của Con Người
MEK tồn tại tự nhiên trong cơ thể người từ quá trình dị hóa isoleucine, nhưng cũng là một sản phẩm trao đổi chất của 2-butanol nội sinh có mặt ở mức thấp trong cơ thể. MEK cũng có thể được phát hiện trong môi trường, mặc dù thường ở mức thấp. Ví dụ, MEK đã được phát hiện ở nồng độ 200 ppb, 550 ppb và 15,0 ppb (200, 550 và 15 µg/kg) trong các mẫu nước, đất và không khí tương ứng.
MEK được sử dụng làm dung môi thường được tìm thấy trong hỗn hợp với axeton, etyl axetat, n-hexan, toluen hoặc rượu. Nó có các ứng dụng trong ngành công nghiệp sơn phủ bề mặt và trong quá trình khử sáp dầu bôi trơn. Các công dụng khác bao gồm sản xuất nhựa tổng hợp không màu và các sản phẩm xử lý da, cao su, sơn mài, vecni, keo dán và chất bịt kín. MEK cũng có mặt trong các sản phẩm gia dụng thông thường, chẳng hạn như các sản phẩm diệt khuẩn, sản phẩm chống đóng băng và khử băng, keo dán, chất lỏng tẩy rửa, mỹ phẩm và nước hoa.
Tiếp xúc với một lượng nhỏ MEK có thể là do sự hiện diện tự nhiên của nó trong thực phẩm như ức gà sống, sữa, các loại hạt và pho mát, trong đó nó được tìm thấy ở nồng độ từ 0,3 đến 19 ppm (0,3 đến 19 mg/kg) và được Liên Hợp Quốc liệt kê là một chất tạo hương vị thực phẩm. Ngoài ra, việc tiếp xúc với MEK có thể là do nước uống bị ô nhiễm nhưng ở nồng độ thấp, điều này có thể ít ảnh hưởng. MEK có thể được hít vào từ khói thuốc lá và việc sử dụng các sản phẩm sơn phủ trong gia đình sau khi sử dụng.
Việc tiếp xúc nghề nghiệp với MEK có thể xảy ra do hít phải và tiếp xúc qua da trong quá trình bốc xếp một lượng lớn vật liệu sơn phủ thương mại trong quá trình vận chuyển. Việc áp dụng các lớp phủ thương mại có chứa MEK mà không có biện pháp bảo vệ đầy đủ có thể dẫn đến mức độ phơi nhiễm cao, chủ yếu là do hít phải. Giới hạn phơi nhiễm tại nơi làm việc (WEL) được thi hành để bảo vệ người lao động khỏi các tác hại của MEK; ở Vương quốc Anh, không có WEL dài hạn (8 giờ) được thiết lập và WEL ngắn hạn (thời gian tham chiếu 15 phút) là 1,5 mg/m3.
Ảnh Hưởng Sức Khỏe Khi Tiếp Xúc Cấp Tính Hoặc Một Lần
Dữ Liệu Trên Người
Độc Tính Chung
MEK là một chất gây kích ứng qua mọi con đường tiếp xúc và có khả năng độc hại sau khi hít phải, nuốt phải hoặc tiếp xúc qua da. Các triệu chứng của nhiễm độc toàn thân bao gồm rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt, ngất xỉu, run, mất phối hợp, hạ thân nhiệt, suy hô hấp, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh, khó thở, co giật và hôn mê. Tăng đường huyết, nhiễm ceton và nhiễm toan chuyển hóa cũng có thể xảy ra, cũng như nhiễm độc gan và thận.
MEK là một chất chuyển hóa của isobutanol, và do đó, việc tiếp xúc với một trong hai chất có thể làm tăng độc tính vì nó dẫn đến việc tiếp xúc với MEK cao hơn. Nó có thể làm tăng tác dụng độc thần kinh của n-hexan và metyl butyl keton. MEK cũng có thể làm tăng tác dụng độc hại cho gan của carbon tetrachloride. Ngoài ra, sự hấp thụ MEK qua phổi được phát hiện là cao hơn ở trẻ em so với người lớn làm tăng khả năng phản ứng bất lợi do liều lượng hấp thụ cao hơn.
Tiếp Xúc Qua Đường Hô Hấp
Ảnh hưởng của MEK ở người sau khi hít phải bao gồm các triệu chứng thần kinh (nhức đầu, mệt mỏi, cảm giác say) và kích ứng màng nhầy của mắt, mũi và họng.
Trong một nghiên cứu tình nguyện, kích ứng mũi và họng đã được ghi nhận ở cả nam và nữ tiếp xúc với 100 ppm (295 mg/m3) trong 6 giờ, trở nên khó chịu ở 350 ppm (1032 mg/m3). Nó kết luận rằng phụ nữ nhạy cảm hơn với tác dụng kích ứng của MEK nhưng không đưa ra lý do cho những phát hiện này. Một nghiên cứu khác ghi nhận 200 ppm (590 mg/m3) là ngưỡng kích ứng.
Ngược lại, các nghiên cứu khác đã không báo cáo tác dụng ở mức độ phơi nhiễm là 200 ppm (590 mg/m3). Viện Nghiên cứu Nghề nghiệp Quốc gia (NIOSH) đã hoàn thành một nghiên cứu hít phải liên quan đến việc tiếp xúc 4 giờ với 590 mg/m3 (200 ppm) ở người và không tìm thấy sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê các triệu chứng kích ứng màng nhầy hoặc các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh cho thấy độc tính cấp tính do hít phải chỉ được quan sát thấy ở nồng độ cao hơn. Để hỗ trợ điều này, người ta đã báo cáo rằng cần phải tiếp xúc với nồng độ MEK lớn hơn vài nghìn ppm để xảy ra tình trạng ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể hồi phục. Ngoài ra, các nghiên cứu tình nguyện đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc với nồng độ không đổi là 200 ppm (590 mg/m3) trong tối đa 8 giờ với thời gian tiếp xúc ngắn ở 380 ppm (1121 mg/m3) là không gây kích ứng.
Quan trọng hơn, một công nhân nam 38 tuổi đã có các triệu chứng thần kinh sau khi tiếp xúc với sơn có chứa MEK và toluen trong một nhà để xe kín, không thông gió. Việc tiếp xúc xảy ra ở một nồng độ MEK không xác định trong một khoảng thời gian cấp tính, nhưng không xác định. Các triệu chứng ban đầu bao gồm buồn nôn, nhức đầu, chóng mặt và khó thở. Trong vài ngày tiếp theo, đối tượng bị suy giảm khả năng tập trung, mất trí nhớ, run, thất điều dáng đi và khó đọc. Đánh giá MRI tiếp theo cho thấy sự tích tụ chất lỏng ở vùng đỉnh trái của não. Tình trạng này được chẩn đoán là bệnh não độc hại với chứng mất trí nhớ và thất điều tiểu não. Một số thiếu hụt thần kinh vẫn tồn tại trong hơn 30 tháng sau khi tiếp xúc cấp tính với hỗn hợp. Điều quan trọng cần lưu ý là không rõ ràng từ báo cáo này liệu các tác động thần kinh là do tiếp xúc với riêng MEK hoặc toluen, hay do sự kết hợp của các dung môi.
Tiếp Xúc Qua Đường Uống
Nuốt phải MEK có thể gây buồn nôn, nôn mửa, nôn ra máu và viêm và đau niêm mạc miệng kèm theo tăng tiết nước bọt.
Độc tính cấp tính có thể xảy ra ở liều lượng cao, ví dụ, việc một phụ nữ 47 tuổi vô tình nuốt phải một lượng MEK không xác định đã vô tình dẫn đến mất ý thức, tăng thông khí và khởi phát nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng khi nhập viện. Nồng độ MEK trong huyết tương của cô là 950 mg/L. Sau khi hồi phục hoàn toàn và suôn sẻ, cô đã được xuất viện. Bằng chứng này cho thấy việc tiếp xúc đường uống cấp tính đáng kể có thể dẫn đến độc tính nghiêm trọng, mặc dù mức độ phơi nhiễm này rất hiếm.
Tiếp Xúc Qua Da Và Mắt
Tiếp xúc với MEK có thể gây khô da, ban đỏ, viêm da, mất chất béo của da và dị cảm. Viêm da và dị cảm cũng có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với hơi MEK. Tiếp xúc da kéo dài có thể dẫn đến nhiễm độc toàn thân.
Một nghiên cứu cho thấy tăng kích ứng da sau khi tiếp xúc nghề nghiệp với khói MEK từ 51 đến 177 ppm (150 đến 522 mg/m3) trong ca làm việc 8 giờ. Tuy nhiên, những lo ngại đã được đặt ra đối với thiết kế nghiên cứu và do đó, người ta kết luận rằng những phát hiện này không nên được sử dụng để ảnh hưởng đến các giá trị hướng dẫn sức khỏe.
Việc tiếp xúc mắt với hơi MEK ở người đã được báo cáo là gây kích ứng mắt nhẹ ở nồng độ 200 ppm (590 mg/m3) sau 3 đến 5 phút.
Dữ Liệu Trên Động Vật Và In Vitro
Độc Tính Chung
Các tác động được quan sát thấy ở động vật bao gồm tử vong, kích ứng mô hô hấp, mắt và da, tắc nghẽn gan, tắc nghẽn thận, đục giác mạc, gây mê và mất phối hợp. Người ta cũng đã chỉ ra ở động vật rằng độc tính trên thận là điểm cuối nhạy cảm nhất sau khi tiếp xúc đường uống, nhưng bằng chứng hỗ trợ thường thiếu để cho thấy điều tương tự ở người.
Tiếp Xúc Qua Đường Hô Hấp
Ở chuột, LC50 là 40.000 ppm (13.559 mg/m3) đã được xác định cho thời gian tiếp xúc 2 giờ, trong khi thời gian tiếp xúc 8 giờ cho thấy LC50 là 23,5 mg/L (23.500 mg/m3).
Các tác động của MEK bao gồm các triệu chứng thần kinh và kích ứng màng nhầy của mắt, mũi và họng. Từ các nghiên cứu trên động vật trong phòng thí nghiệm, các mối liên hệ tiềm năng sau đây giữa việc tiếp xúc với MEK và sự khởi phát của các kết quả sức khỏe đã được thực hiện (2) các tác động eurobehavioral, kích ứng mắt và hô hấp (100 đến 200 ppm/295 đến 590 mg/m3); tắc nghẽn gan và thận, tăng trọng lượng cơ quan và hoại tử thận nhẹ (6.000 đến 10.000 ppm/17.700 đến 29.500 mg/m3); và độc tính cho thai nhi ở chuột (3.000 đến 4.000 ppm/8.850 đến 11.800 mg/m3).
Các nghiên cứu trước đó xác định thời gian mất khả năng và thời gian chết cho thấy việc tiếp xúc với 10.000 ppm (29.500 mg/m3) MEK tạo ra sự mất phối hợp ở chuột lang trong vòng 90 phút, với tình trạng bất tỉnh sau đó trong vòng 240 đến 280 phút. Ở nồng độ cao hơn (33.000 ppm/97.350 mg/m3), sự mất phối hợp xảy ra từ 18 đến 30 phút sau khi tiếp xúc và bất tỉnh trong vòng 48 đến 90 phút. Tử vong là do gây mê và tiếp theo sau đó là 200 đến 260 phút; phù phổi được coi là thứ phát sau gây mê. Điều này cho thấy sự khởi phát của độc tính thần kinh nhanh hơn ở nồng độ cao hơn và khi kéo dài đủ lâu có thể dẫn đến độc tính gây chết người. Tuy nhiên, không có trường hợp tử vong muộn ở chuột lang sống sót sau khi tiếp xúc và cho thấy việc loại bỏ khỏi phơi nhiễm có thể dẫn đến phục hồi hoàn toàn nếu không phải là một phần. Điều quan trọng cần lưu ý là khả năng tiếp xúc với nồng độ môi trường dư thường thấp hơn nồng độ được sử dụng trong các nghiên cứu trên động vật này.
Tiếp Xúc Qua Đường Uống
Các giá trị LD50 cho độc tính đường uống ở chuột trưởng thành và chuột nhắt dao động từ 2 đến 6 g/kg.
Tổn thương ống thận đã được báo cáo ở chuột sau khi dùng liều uống 1 g/kg. Liều uống 1,5 g/kg cho chuột dẫn đến tăng 63% chất béo trung tính trong gan sau 16 đến 23 giờ, nhưng không làm thay đổi mô học gan hoặc tăng bất kỳ 2 enzyme nào, transaminase glutamic-pyruvic huyết thanh (alanine transferase (ALT)) và glucose-6-phosphatase gan. Những kết quả này cho thấy rằng liều này gây ra rối loạn trao đổi chất cho gan của chuột. Ngoài ra, một loạt các liều đơn MEK phân loại cho chuột lang cho thấy độ nhạy cao đối với những thay đổi nhỏ trong liều lượng. Liều thấp (0,75 g/kg) dường như không gây tổn thương gan, trong khi 1,5 g/kg gây tổn thương gan nhẹ và 2,0 g/kg gây tổn thương gan nghiêm trọng. Những kết quả này cũng cho thấy rằng chuột lang và chuột có thể nhạy cảm như nhau với MEK về tổn thương gan sau khi tiếp xúc đường uống.
Tiếp Xúc Qua Da Và Mắt
Chuột lang tiếp xúc (qua mắt) với ≥10.000 ppm (29.500 mg/m3) bị kích ứng mắt và chảy nước mắt, khi tiếp xúc đạt 100.000 ppm (295.000 mg/m3), đục giác mạc đã được báo cáo. Ở những con chuột lang sống sót, độ mờ đục của giác mạc dần dần hồi phục sau 8 ngày.
MEK nhỏ vào túi kết mạc của thỏ gây kích ứng, đục giác mạc và viêm kết mạc. Tuy nhiên, những tác động này thường có thể đảo ngược trong vòng 7 đến 14 ngày.
Ảnh Hưởng Sức Khỏe Khi Tiếp Xúc Mạn Tính Hoặc Lặp Lại
Tiếp Xúc Mạn Tính Trên Người
Độc Tính Chung
Thông thường, việc tiếp xúc mạn tính với nồng độ thấp MEK dẫn đến các ảnh hưởng thần kinh đối với kích ứng màng nhầy. Điều này thường là do kích ứng xảy ra ở nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để gây ra các tác động thần kinh. Do đó, có thể xảy ra các tác động ở nồng độ không bị phát hiện bởi các cơ quan cảm giác của con người.
Tiếp Xúc Qua Đường Hô Hấp Và Da Hoặc Mắt
Một nghiên cứu trường hợp mô tả việc tiếp xúc nghề nghiệp của một cá nhân thông qua đường hô hấp và da đã cho thấy bằng chứng về teo nghiêm trọng tiểu não và thân não gây ra nói ngọng, mất điều hòa não và mất cảm giác ở cánh tay và bên trái khuôn mặt của anh ta. Một cuộc khảo sát khu vực làm việc của anh ta cho thấy nồng độ MEK cao nhất vượt quá 5.000 mg/m3 trong một số hoạt động và nồng độ 10 phút là 900 mg/m3.
Một nghiên cứu trường hợp khác ở một kỹ sư nam 31 tuổi đã tiếp xúc với khói MEK tại nơi làm việc ở nồng độ không được báo cáo trong hơn 7 tháng đã phát triển chứng nhức đầu mãn tính nghiêm trọng, chóng mặt, mất thăng bằng, mất trí nhớ, mệt mỏi, run, co giật cơ, rối loạn thị giác, kích ứng cổ họng và nhịp tim nhanh. Anh ta đã làm việc mà không được cung cấp thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE) và đánh giá y tế tiếp theo đã chẩn đoán cá nhân mắc bệnh não độc mãn tính, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn chức năng tiền đình và viêm mũi xoang. Việc làm rõ thêm về đường tiếp xúc chủ yếu, nồng độ phơi nhiễm và sự tiến triển của các tình trạng bệnh lý này đã không được cung cấp.
Trong trường hợp thứ ba, một người đàn ông 27 tuổi đã phát triển chứng giật rung đa ổ, mất điều hòa và run tư thế sau khi tiếp xúc nghề nghiệp (thông qua đường da và hô hấp) trong khoảng thời gian 2 năm với các dung môi có chứa 100% MEK (Orti-Pareja và những người khác, 1996). Mức độ phơi nhiễm thực tế là không xác định. Bệnh nhân báo cáo các triệu chứng chóng mặt, chán ăn và cử động cơ không tự chủ, bắt đầu khoảng một tháng trước khi nhập viện. Các triệu chứng ngộ độc dung môi biến mất một tháng sau khi ngừng tiếp xúc.
Ngoài các triệu chứng độc thần kinh, các nghiên cứu nghề nghiệp khác đã báo cáo kích ứng mắt, kích ứng đường hô hấp trên và các loại đau xương, cơ hoặc khớp khác nhau. Các nghiên cứu trường hợp được mô tả ở trên cho thấy sự phát triển của độc tính thần kinh mãn tính có thể xảy ra dưới ngưỡng phản đối việc tiếp xúc với MEK.
Nuốt Phải
Không có đủ dữ liệu về ảnh hưởng của việc nuốt phải MEK mãn tính ở người.
Độc Tính Gen
Không có nghiên cứu nào trong tài liệu đề cập đến độc tính gen của MEK ở người.
Tính Sinh Ung Thư
Có rất ít dữ liệu có sẵn để đánh giá tính sinh ung thư của MEK ở người.
Các nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu về quần thể công nhân tiếp xúc với MEK không cung cấp bằng chứng rõ ràng về MEK gây nguy hiểm cho bệnh ung thư. Ví dụ, trong một nghiên cứu tỷ lệ tử vong tiềm năng lịch sử của 446 công nhân nam tiếp xúc với MEK trong một nhà máy khử sáp với thời gian theo dõi trung bình là 13,9 năm, số ca tử vong quan sát được (46) thấp hơn số dự kiến (55,51). Có một sự thiếu hụt nhẹ về số ca tử vong do khối u tân sinh (13 ca quan sát được; 14,26 ca dự kiến) nhưng có sự gia tăng đáng kể về số ca tử vong do khối u ở khoang miệng và hầu họng (2 ca quan sát được; 0,13 ca dự kiến), điều mà các tác giả cho là do cơ hội. Tuy nhiên, có ít ca tử vong do ung thư phổi hơn đáng kể (1 ca quan sát được; 6,02 ca dự kiến). Ngoài ra, việc sử dụng thuốc lá đã không được xem xét trong nghiên cứu này. Với số lượng nhỏ, người ta kết luận rằng không có bằng chứng rõ ràng về nguy cơ ung thư ở công nhân từ nhà máy khử sáp này. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu bổ sung của 1.008 công nhân nam tiếp xúc với MEK trong một nhà máy khử sáp dầu bôi trơn, tỷ lệ tử vong do ung thư nói chung thấp hơn dự kiến.
Độc Tính Sinh Sản Và Phát Triển
Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng sinh sản hoặc phát triển sau khi hít phải, uống hoặc tiếp xúc qua da chỉ với MEK. Sự gia tăng tỷ lệ mắc các dị tật CNS bẩm sinh đã được quan sát thấy ở con cái của những phụ nữ tiếp xúc với hỗn hợp dung môi hữu cơ trong ba tháng đầu của thai kỳ, điều mà người ta cho rằng không liên quan cụ thể đến MEK. Một nghiên cứu nghề nghiệp trên 50 nam giới tiếp xúc với hỗn hợp dung môi (bao gồm MEK) và nhiên liệu máy bay tại một cơ sở bảo trì máy bay cho thấy một số đối tượng đã trải qua sự suy giảm đáng kể khả năng vận động của tinh trùng (19,5%) ở tuần 30.
Dữ Liệu Trên Động Vật Và In Vitro
Hít Mạn Tính
Không có nghiên cứu hít MEK mạn tính nào trên động vật được ghi nhận trong tài liệu. Trong một nghiên cứu hít bán mạn tính, 15 con chuột đã được tiếp xúc với MEK ở nồng độ hơi là 1.254, 2.518 và 5.041 ppm (3.699, 7.428 và 14.870 mg/m3) trong 6 giờ mỗi ngày, 5 ngày một tuần trong 90 ngày, để mô phỏng phơi nhiễm nghề nghiệp. Các tác động bao gồm thay đổi trọng lượng cơ thể, huyết sắc tố tiểu thể tăng đáng kể ở nam và nữ dùng liều cao, trọng lượng gan, tỷ lệ trọng lượng gan:cơ thể và tỷ lệ trọng lượng gan:não tăng đáng kể ở chuột đực dùng liều cao cũng như tỷ lệ trọng lượng thận:cơ thể. Ở chuột cái, một phản ứng liều đáng kể đã được quan sát thấy trong việc tăng trọng lượng gan. Ở chuột cái dùng liều cao, trọng lượng lá lách và não bị ức chế đáng kể cũng được quan sát thấy. Tỷ lệ trọng lượng gan:cơ thể tăng đáng kể và tỷ lệ trọng lượng não:cơ thể bị ức chế đáng kể ở chuột cái dùng liều cao. Ngoài ra, trong nhóm này, tỷ lệ trọng lượng gan:não và thận:não tăng đáng kể.
Uống Phải Và Đường Uống
Không tìm thấy các nghiên cứu về độc tính đường uống bán mạn tính hoặc mạn tính của MEK trên động vật thí nghiệm.
Độc Tính Gen
MEK đã tạo ra kết quả âm tính đối với đột biến gen trong xét nghiệm Ames ở các chủng Salmonella typhimurium khác nhau (TA97, TA98, TA100, TA1535, TA1537), có và không có hoạt hóa trao đổi chất. Kết quả âm tính đã được báo cáo trong xét nghiệm vi nhân in vitro sử dụng nguyên bào sợi hamster Trung Quốc V79. Một số xét nghiệm in vitro khác cũng đã cho kết quả âm tính bao gồm các xét nghiệm về quang sai nhiễm sắc thể, tổng hợp DNA không theo kế hoạch và tổn thương DNA.
Có rất ít dữ liệu in vivo có sẵn về độc tính gen của MEK.
Tính Sinh Ung Thư
Có rất ít dữ liệu có sẵn về tính sinh ung thư của MEK ở động vật thí nghiệm. Không có khối u nào được quan sát thấy trong một nghiên cứu về tính sinh ung thư da mãn tính trên chuột, sau khi bôi MEK 50 mg/lần bôi ngoài da hai tuần một lần trong một năm.
Độc Tính Sinh Sản Và Phát Triển
Độc tính cho thai nhi, bao gồm các biến thể về xương, đã được quan sát thấy ở con cái của chuột và chuột nhắt tiếp xúc với MEK trong thời kỳ mang thai. Trong một nghiên cứu phát triển bằng đường hô hấp, chuột mang thai đã được tiếp xúc với 0, 1.000 (2.950 mg/m3) hoặc 3.000 ppm (8.850 mg/m3) MEK trong 7 giờ mỗi ngày vào ngày 6 đến 15 của thai kỳ. Không có bằng chứng về độc tính của mẹ được báo cáo. Một sự giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về trọng lượng cơ thể của thai nhi và chiều dài mông-đỉnh đầu đã được quan sát thấy trong nhóm 1.000 ppm (2.950 mg/m3) nhưng không phải trong nhóm 3.000 ppm (8.850 mg/m3). Các dị tật tổng thể hiếm gặp đã được quan sát thấy ở 4 trong số 21 lứa (2 thai nhi không có đuôi và hậu môn không thủng và 2 thai nhi bị vẹo hàm). Một sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê trong các lứa có biến thể xương ức đã được quan sát thấy trong nhóm 3.000 ppm (8.850 mg/m3), cũng như một sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về số lượng lứa có bất kỳ bất thường mô mềm nào.
Nghiên cứu sâu hơn của cùng một nhóm đã đánh giá việc tiếp xúc với 0, 400 (885 mg/m3), 1.000 (2.950 mg/m3) và 3.000 ppm (8.850 mg/m3) MEK trong 7 giờ mỗi ngày vào ngày 6 đến 15 của thai kỳ. Các dấu hiệu độc tính của mẹ bao gồm giảm tăng cân và tăng tiêu thụ nước đã được quan sát thấy ở chuột cái tiếp xúc với 3.000 ppm (8.850 mg/m3). Một sự gia tăng đáng kể về số lượng lứa có xương sườn phụ đã được quan sát thấy trong nhóm 3.000 ppm (8.850 mg/m3).
Kết quả tương tự đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu phát triển đường hô hấp tiếp theo ở chuột Sprague-Dawley mang thai tiếp xúc với 0, 1.000, 2.000, 4.000 hoặc 6.000 ppm (0, 2.950, 11.800, 17.700 mg/m3) MEK 6 giờ mỗi ngày vào ngày 6 đến 20 của thai kỳ. Sự giảm đáng kể trong tiêu thụ thức ăn và tăng cân của mẹ đã được quan sát thấy ở chuột cái tiếp xúc với 4.000 và 6.000 ppm. Giảm trọng lượng cơ thể của thai nhi đã được báo cáo ở con cái của chuột cái tiếp xúc với ≥ 4.000 ppm. Một sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ mắc chứng cốt hóa xương ức không hoàn chỉnh đã được quan sát thấy trong các nhóm tiếp xúc với 4.000 ppm và 6. 000 ppm.
Một nghiên cứu phát triển đã cho chuột mang thai tiếp xúc với 0, 400, 1.000 hoặc 3.000 ppm (0, 1.180, 8.850 mg/m3) MEK 7 giờ mỗi ngày vào ngày 6 đến 15 của thai kỳ. Có một sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về trọng lượng gan tương đối (7%) của chuột cái trong nhóm 3.000 ppm. Một sự giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về trọng lượng cơ thể của thai nhi (5%) đã được quan sát thấy ở con đực của chuột cái tiếp xúc với 3.000 ppm. Ngoài ra, một xu hướng đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ thai nhi có xương ức không thẳng hàng đã được báo cáo ở liều > 400 ppm.
Một sự gia tăng tỷ lệ mắc chứng chuột cái bị mất lứa hoàn toàn đã được báo cáo ở chuột mang thai tiếp xúc với 800 và 1.000 – 1.500 ppm (2.360 và 2.950-4425 mg/m3) MEK 23 giờ mỗi ngày vào ngày 1 đến 21 của thai kỳ. Chậm phát triển não đã được quan sát thấy ở con cái của chuột sinh con.
MEK được đưa vào nước uống cho chuột qua hai thế hệ không ảnh hưởng đến các thông số sinh sản hoặc gây độc tính cho thai nhi ở liều lượng lên đến 1.644 mg/kg/ngày. Một sự giảm nhẹ trọng lượng cơ thể của con non đã được quan sát thấy ở 3.122 mg/kg/ngày cùng với bệnh lý mô học thận đáng kể như thoái hóa/tái tạo ống thận, đúc ống thận và vi nang đến đầu nhú ở chuột cái. Ở 4.571 mg/kg/ngày, khả năng tồn tại của con non giảm.
